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【连载】格列卫的传奇研发路(1/4)

2017-04-27 00:00


【连载】格列卫的传奇研发路(1/4)


格列卫


 

       商品名:格列卫
       通用名:伊马替尼
       研发名称:STI571
       适应症: 1,费城染色体阳性慢性髓性白血病(CML)
                      2,费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)
                      3,脊髓发育不良或骨髓增生性疾病(MDS/MPD)
                      4,侵蚀性系统性肥大细胞增多症(ASM)
                      5,嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)和/或慢性嗜酸性粒细胞性白血病(CEL)
                      6,隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)
                      7,胃肠间质瘤(GIST)
       生产厂家:诺华

       温馨提示:文中偶尔会出现一些英文名词,建议大家把它们在脑海中替换为一些熟悉的事物,比如,包子、馒头。这样的话,阅读体验会好很多哦~~~~~~什么?你以为这是科普?不不不,我们是在讲故事。

       靶点发现
       上世纪五六十年代,主流学术界普遍认为“病毒是引起肿瘤的主要原因”。而这时宾西法尼亚大学肿瘤研究所的Nowell(小编建议,此处的名字可以替换为闹哥。)和Hungerford(这个就叫他航哥吧!)正在做一项“离经叛道”的事情,他们正试图在肿瘤细胞中寻找遗传物质的改变。

       1956年, 闹哥在研究CML细胞过程中发现肿瘤细胞染色体数目多于正常组织,但由于他本人非遗传学科班出生,于是他找到了另一位研究染色体的同事航哥来共同研究这一现象。1960年,他们证实在CML肿瘤细胞内存在一条小染色体,而为了纪念他们工作所在的城市,把这条小染色体命名为费城染色体,发表在《Science》上。



       当时闹哥和航哥认为费城染色体为一条额外的小染色体,后来证实其并非额外的染色体。实际上直到他们发表论文3年后,人类的染色体准确数目才被确定为46条。所以他们的实验结果也不能算是真正的错误。该篇论文也是世界上首次报道肿瘤与染色体变异存在关系的文章。2001年该论文还被《Nature》评为1889-2001年的里程碑式论文之一。

       他们的发现得到了多数人的认可,但其他科学家还是认为费城染色体只是肿瘤导致的结果而不是引起肿瘤的原因。由于费城染色体的本质不清,导致在相当长的一段时间内,关于费城染色体的研究裹足不前。

       直到13年后,芝加哥大学的Rowley(这个就叫她罗姐吧!)等利用喹吖因荧光以及GIEMSA染色技术(记不住的朋友,就叫它馒头染色技术吧!)发现22号染色体的缺失的长度刚好等于9号染色体多出来的长度。于是她认为费城染色体是22号染色体长臂一部分与9号染色体长臂一分部易位的结果。



 

       人们虽然明白了费城染色体为染色体易位所致,但尚不清楚其具体功能。仍然怀疑费城染色体到底是不是直接导致CML的原因。

       直到上世纪80年代,随着癌基因研究的兴起,新西兰科学家Annelies(安姐!)等发现人与小鼠白血病病毒的一段同源基因序列(C-ABL)从9号染色体易位到了22号染色体长臂上,这一结论表明C-ABL的易位导致了CML。而后的研究表明费城染色体为9号染色体长臂(9q34)上的原癌基因ABL和22号染色体(22q11)上的BCR(染色体易断裂区)基因重新组合成融合基因后,使酪氨酸激酶活性持续升高,从而导致了CML。

       从1960年,闹哥发现费城染色体,到1973年罗姐明确费城染色体为染色体易位所致,最后到1982年安姐发现癌基因C-ABL易位后与BCR融合使酪氨酸激酶持续激活,最终导致了CML的发生,共经历了22年。这一曲折的过程中,闹哥首次发现肿瘤与染色体变异直接相关,罗姐首次发现染色体易位现象。

       这样的成果,让闹哥与罗姐蜚声国际学术界。1976年、1984年闹哥和罗姐分别被推选为美国科学院院士。1998年,他们获得了享有美国诺贝尔奖之称的Lasker 临床医学研究奖,且罗姐在同一年被美国总统授予国家科学奖,2009年被授予总统自由勋章。

       至此,费城染色体导致CML的作用机制已经阐明,而有两位两位极富远见的年轻人,有着更大的梦想,那就是针对费城染色体融合基因BCR-ABL设计靶向药物,从而特异性的杀灭肿瘤细胞。

       预知后事如何,且听下回分解!


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