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【连载】格列卫的传奇研发路(2/4)

2017-04-27 00:00


【连载】格列卫的传奇研发路(2/4)


格列卫

       商品名:格列卫
       通用名:伊马替尼
       研发名称:STI571
       适应症: 1,费城染色体阳性慢性髓性白血病(CML)
                      2,费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)
                      3,脊髓发育不良或骨髓增生性疾病(MDS/MPD)
                      4,侵蚀性系统性肥大细胞增多症(ASM)
                      5,嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)和/或慢性嗜酸性粒细胞性白血病(CEL)
                      6,隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP)
                      7,胃肠间质瘤(GIST)
       生产厂家:诺华


       温馨提示:文中偶尔会出现一些英文名词,建议大家把它们在脑海中替换为一些熟悉的事物,比如,包子、馒头。这样的话,阅读体验会好很多哦~~~~~~

      
峰回路转药品筛选现转机,土豪药厂遭遇困难欲放弃


       研发历程
       上回说到,有两位极富远见的年轻人,针对费城染色体融合基因BCR-ABL(这个只要记住它是坏基因就行了)设计靶向药物,从而特异性的杀灭癌细胞。今天就来说说这两个年轻人杀灭癌细胞的故事。

       1993年,年仅38岁的布莱恩·德鲁克(Brian Druker)(布哥。这可是故事男主角哦~白血病朋友们,可把他记住喽!千万别让他跑了啊!)来到了位于波特兰的俄勒冈卫生科学大学(OHSU)进行科学研究。

       在此之前,布哥已经发现,所有慢性粒细胞白血病患者的白血球中都存在变异酶。这种酶本身是被称为BCR-ABL的畸形基因(也就是那个坏基因)的产物,它在单一髓样干细胞分裂期间形成,进而被输送至无数子代细胞中。也就是说,这种变异酶能够产生费城染色体。

       再者,BCR-ABL酶是一种正常酶类的“邪恶孪生兄弟”。正常酶能够帮助控制白血球的产生。这就如同开关被卡在了“开”的位置上。这种突变刺激了白血球的野蛮增殖,最后导致产生白血病。



 

       科学家们便开始寻找或发明,能够阻断BCR-ABL酶发挥作用的化合物。布哥和他在波士顿的同事,利用专门设计的抗体,开发出了一种测定BCR-ABL酶活性的新方法。这种方法堪称是评估慢性粒细胞白血病潜在疗法的无价工具。

       布哥必须同其他研究中心的竞争者展开竞争,率先找到这样一种药物——它可以使关键酶失活来抑制癌症,以及让剩下的健康组织得以幸存下来。



 

       传统意义上的癌症治疗是通过强力药物对机体事实地毯式轰炸,健康细胞和癌细胞一起杀灭——即医生口中所谓的“细胞毒药物治疗”(现在的系统性化疗也是这个原理)。

       而另一类靶向疗法则会针对性地打击癌症,且不会产生较强的附带损伤。正是在这种概念的驱使下,布哥经常会在实验室中工作到深夜十一点。

       刚来到俄勒冈时,布哥就给自己定下了目标:一定要同一家制药公司合作开发治疗慢性粒细胞白血病的药物,并使之进入临床。



 

       瑞士制药公司Ciba-Geigy(1996年该公司与Sandoz合并成为诺华公司)的生物化学家尼克·莱登(Nick Lydon)(就叫莱哥吧)是德鲁克的老相识。莱哥打电话给布哥,告诉布哥,他们公司有布哥想找的东西。

       这种药物被称之为STI571(格列卫在研发期间的名称)。虽然它是诺华公司的化学家在寻找一种新型抗炎症药物时偶然合成出来的。但通过体外实验,研究者发现 STI571能够抑制酶的活性。不过,他们并不确定该如何利用这种化合物。

       1993年8月,布哥收到了来自瑞士的第一批液态STI571样品和其他候选化合物。利用自己辅助开发出的酶检测技术,布哥证实了STI571能够对BCR-ABL酶起到强力抑制作用。STI571属于酪氨酸激酶抑制剂(这个名词可要记住哦~因为有好多肿瘤药就是这一类的)。其他化合物也能起到类似的效果,但较为微弱。

       布哥又把少量的STI57样品倒入了套管大小的容器托盘里。托盘中盛有从一位慢性粒细胞白血病患者体内分离出来的活体白细胞液(传说中的体外实验就是这样做滴!)。

       布哥原本只是期望细胞的生长会变慢或停止。但结果显然更胜一筹,细胞都死光了。而且,高剂量的STI571并没有对健康细胞造成任何伤害。“布哥的发现很关键,”莱哥回忆说,公司因此同意“朝这个方向进行努力。”



 

       在满怀着希望的研究过程中,有很多试验性药物,原本在实验室中表现出良好的作用效果,但是一到人体试验就一蹶不振。怀疑论者指出,出现这种结果的原因在于,人体中存在数百种不同类型的酪氨酸激酶。而且,不可能某种药物在抑制一种酶的同时,也能抑制其他多数酶的活性,进而对病人生理产生巨大影响。

       就职于加州拉荷亚索尔克研究所(Salk Institute)的生物化学家托尼·亨特(Tony Hunter)(托哥),就曾在《临床研究学报》(Journal of Clinical Investigation)上撰文指出,“有很多反对者辩称,研究者们不可能开发出用于癌症治疗的特定蛋白激酶抑制剂。”



 

       科学理念并不像蒲公英种子那样,飘落到贫瘠的土壤上就能生根发芽。它们需要倡导者,需要那些渴望获得成功者的扶持。布哥坚持了下来,并做了更多的试验。譬如在小鼠身上诱导形成慢性粒细胞白血病,并利用STI571进行治疗(传说中的动物体内实验)。

       “我每周花在工作上的时间可能有六十至八十个小时,”布哥回忆说。在少得可怜的业余时间里,布哥还要参加自行车竞赛。这项运动不仅需要高度的伤痛忍耐力,而且对于“什么时候突出重围”的比赛感也有很高的要求。

       “在那些日子里,实验室工作、思考、吃饭和睡觉就是我生活的全部。”布哥说,驱使自己如此拼命的动力,就是那些命悬一线的慢性粒细胞白血病患者。



 

       1997年,布哥克已经与来自波特兰和瑞士的合作者共同发表了大量的相关论文。他相信化合物STI571已经做好了人体试验的准备了。

       但诺华公司不同意。原因主要有两点,首先,以静脉形式接受给药的狗会在导管末端出现血凝块。来自诺华的化学家们花费了数月时间将液态药物转化为了药片。(虾米???短短几个月时间就让液体药变成了固体!!!这让曾经做过新药研发的小编受到了10万点暴击伤害。不怀好意的小编想问问国内各大药厂,想到办法通过一致性评价了么?药厂还开不开了?)

       但是,当研究者为狗注入较大剂量时,这些动物会表现出肝损伤的迹象。布哥回忆说,诺华公司的某些主管曾建议彻底抛弃这个项目。(小编吐槽:诺华,一个真·财大气粗の药厂!)



 

       欲知后事如何,且听下回分解!

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