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白血病将获新疗法,CAR-T疗法获FDA专家全票推荐批准

2017-07-14 00:00


白血病将获新疗法,CAR-T疗法获FDA专家全票推荐批准



        7月12日,FDA肿瘤药物专家咨询委员会以10票全票的结果推荐批准诺华CAR-T疗法Tisagenlecleucel(CTL-019)上市。FDA也将在10月3日前依据专家意见做出最终审批决定。CTL-019申请的适应症是复发或难治性儿童和成人急性淋巴细胞白血病(ALL),大多数情况下,FDA都会遵从专家咨询委员会的意见,CTL-019将大概率成为全球首个获批上市的CRA-T疗法。

        看了这篇报道,小编也是回忆了一下,突然想到可以写一下,CRA-T疗法、免疫检验点疗法到底是个啥!是不是!

        《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位。有关肿瘤免疫治疗的临床试验进展、企业合作的新闻层出不穷。CTLA-4、PD-1、PD-L1这些热门靶点也频繁被提及。

        那么小编就在这里详细的科普一下,在免疫疗法领域研究最多也最出名的是两类治疗途径:一种是针对免疫检验点的抗体,另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法。


免疫检验点疗法
 

        免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞(见图1:免疫检验点共信号机制和图2:免疫检验点抗体作用机理)。


图1 免疫检验点共信号机制

        T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC(主要组织相容性复合体)-TCR(T细胞受体)的结合。另一个来自共刺激分子(OX40、4-1BB)和共抑制分子(CTLA-4、PD-L1、PD-1)的信号传递,好比是汽车的“油门”或“刹车”。



图2 免疫检验点抗体作用机理
 

        肿瘤细胞入侵后,会压制T-细胞激活,从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”,或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”,T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制,重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。


嵌合抗原受体T细胞疗法
 

        嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR)是运用病人自体T细胞的个性化治疗方法。CAR在其他治疗方法无效的淋巴癌患者身上有效率很高。对部分病人,血液肿瘤在几天内溶解消失。当然,CAR制备过程的复杂性对临床试验的规模是一个限制,所以现在病例数与免疫检验点抗体相比要少很多,且主要局限于表达CD19抗原的肿瘤(见图3:嵌合抗原受体CAR自体T细胞疗法)。


图3 嵌合抗原受体CAR自体T细胞疗法
 

        嵌合抗原受体(CAR)是一种个性化的治疗方法。病人的T细胞通过基因工程修饰,加上一个嵌合蛋白。经过嵌合蛋白修饰的T细胞仿佛带上了一个“向导”,能像巡航导弹一样,识别攻击带有CD19抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应。

        CAR-T细胞治疗可分为五步:
        1、提取出患者的免疫T细胞;
        2、利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞、并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,即成为CAR-T细胞。它就像带着GPS导航,随时准备找到癌细胞,并发动攻击;
        3、体外培养,大量扩增CAR-T细胞至几十亿乃至上百亿;
        4、把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内;
        5、严密监护病人,观察患者临床变化。
        肿瘤免疫疗法是一个广大领域。除了免疫检验点抗体、CAR捷报频传之外,还有其他途径,比如肿瘤疫苗。
        CAR技术自1989年起,经过三代演进:第一代只有T细胞刺激因子,没有共刺激因子;第二代只有单个共刺激因子;第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验,对CAR的有效性有显著提高。(如下图所示)


图4 嵌合抗原受体CAR的演化

 

        三代CAR技术的演化反映了共刺激分子的重要作用
        从更宏观的角度来看,CAR是肿瘤过继细胞转移治疗的一种。其他的疗法还有肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和T细胞受体(TCR)等等。这些疗法都在早期试验阶段,尚有大量未知因素。CAR的成功是免疫学家集思广益,不断试错的结晶。



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