北京英度国际医院管理有限公司 BEIJING INDOO INTERNATIONAL HOSPITAL MANAGEMENT CO.,LTD. 康复热线  400-115-9958 收藏我们 中文English
白血病
丙型肝炎
乙型肝炎
肝癌
肺癌
乳腺癌
白血病
胃癌
肾癌
淋巴癌
肠癌
当前位置>首页 > 英度科普 > 白血病 >

【置顶】《我不是药神》背后:“救命药”格列卫的传奇研发史

2018-07-09 00:00

 

《我不是药神》背后:“救命药”格列卫的传奇研发史


人类与慢性粒细胞白血病(CML)作斗争,已经有半个多世纪的历史。电影《我不是药神》中的“救命药”原型格列卫(Gleevec,imatinib)就是人类在慢性白血病的治疗上取得的巨大成功,被誉为是人类抗癌史上的一大突破。

格列卫的原研与仿制

当然,今天小编不去谈论电影中有些沉重的话题,我们换个话题,用轻松有趣的方式讲讲格列卫这个完全可以用传奇来形容的研发历史。

值得强调的是,在格列卫研发历程中,直接或间接造就了两项“世界第一”,5位美国科学院院士,5位Lasker临床医学研究奖得主(美国的诺贝尔奖)以及1位美国国家自然科学奖得主。

靶点的发现

上世纪五六十年代,主流学术界普遍认为“病毒是引起肿瘤的主要原因”。而这时宾西法尼亚大学肿瘤研究所的Nowell和Hungerford正在做一项 “离经叛道”的事情,他们正试图在肿瘤细胞中寻找遗传物质的改变。

Peter Nowell和David Hungerford

1956年, Nowell在研究CML细胞(慢性髓性白血病,缩写CML)过程中发现肿瘤细胞染色体数目多于正常组织,但由于他本人非遗传学科班出生,于是他找到了另一位研究染色体的同事Hungerford来共同研究这一现象。

1960年,他们证实在CML肿瘤细胞内存在一条小染色体,而为了纪念他们工作所在的城市,把这条小染色体命名为费城染色体,发表在《Science》上。

Nowell和Hungerford发表的论文

当时他们认为费城染色体为一条额外的小染色体,后来证实其并非额外的染色体。实际上直到他们发表论文3年后,人类的染色体准确数目才被确定为46条,所以他们的实验结果也不能算是真正的错误。该篇论文也是世界上首次报道肿瘤与染色体变异存在关系的文章。2001年该论文还被Nature评为1889-2001年的里程碑式论文之一。

他们的发现得到了多数人的认可,但其他科学家还是认为费城染色体只是肿瘤导致的结果而不是引起肿瘤的原因。由于费城染色体的本质不清,导致在相当长的一段时间内,费城染色体的研究裹足不前。

直到13年后,芝加哥大学的Rowley等利用喹吖因荧光以及GIEMSA染色技术发现22号染色体的缺失的长度刚好等于9号染色体多出来的长度,于是她认为费城染色体是22号染色体长臂一部分与9号染色体长臂一分部易位的结果。

Janet Rowley,芝加哥大学

22号与9号染色体易位

人们虽然明白了费城染色体为染色体易位所致,但尚不清楚其具体功能,仍然怀疑其是不是直接导致CML的原因。

直到上世纪80年代,随着癌基因研究的兴起,新西兰科学家Annelies等发现人与小鼠白血病病毒的一段同源基因序列(C-ABL)从9号染色体易位到了22号染色体长臂上,这一结论表明C-ABL的易位导致了CML。而后的研究表明费城染色体为9号染色体长臂(9q34)上的原癌基因ABL和22号染色体(22q11)上的BCR(染色体易断裂区)基因重新组合成融合基因后,使酪氨酸激酶活性持续升高,从而导致了CML。

从1960年,Nowell发现费城染色体,到1973年Rowley明确费城染色体为染色体易位所致,最后到1982年Annelies发现癌基因C-ABL易位后与BCR融合使酪氨酸激酶持续激活,最终导致了CML的发生,共经历了22年。这一曲折的过程中,Nowell首次发现肿瘤与染色体变异直接相关,Rowley首次发现染色体易位现象。

这样的成果,让Nowell与Rowley蜚声国际学术界。1976年、1984年Nowell和Rowley分别被推选为美国科学院院士。1998年,他们获得了享有美国诺贝尔奖之称的Lasker 临床医学研究奖,且Rowley在同一年被美国总统授予国家科学奖,2009年被授予总统自由勋章。

Rowley被授予总统自由勋章

至此,费城染色体导致CML的作用机制已经阐明,而有两位两位极富远见的年轻人,有着更大的梦想,那就是针对费城染色体融合基因BCR-ABL设计靶向药物,从而特异性的杀灭肿瘤细胞。

曲折的研发历程

上文说到,有两位两位极富远见的年轻人,针对费城染色体融合基因BCR-ABL设计靶向药物,从而特异性的杀灭癌细胞。今天就来说说这两个年轻人杀灭癌细胞的故事。

1993年,年仅38岁的布莱恩·德鲁克(Brian Druker)(布哥。这可是故事男主角哦~白血病朋友们,可把他记住喽!千万别让他跑了啊!)来到了位于波特兰的俄勒冈卫生科学大学(OHSU)进行科学研究。

布莱恩·德鲁克(Brian Druker)

在此之前,布哥已经发现,所有慢性粒细胞白血病患者的白血球中都存在变异酶。这种酶本身是被称为BCR-ABL的畸形基因产物,它在单一髓样干细胞分裂期间形成,进而被输送至无数子代细胞中。也就是说,这种变异酶能够产生费城染色体。

再者,BCR-ABL酶是一种正常酶类的“邪恶孪生兄弟”。正常酶能够帮助控制白血球的产生。就如同开关被卡在了“开”的位置上,这种突变刺激了白血球的野蛮增殖,最后导致产生白血病。

科学家们便开始寻找或发明,能够阻断BCR-ABL酶发挥作用的化合物。布哥和他在波士顿的同事,利用专门设计的抗体,开发出了一种测定BCR-ABL酶活性的新方法。这种方法堪称是评估慢性粒细胞白血病潜在疗法的无价工具。

布哥必须同其他研究中心的竞争者展开竞争,率先找到这样一种药物——它可以使关键酶失活来抑制癌症,以及让剩下的健康组织得以幸存下来。

传统意义上的癌症治疗是通过强力药物对机体事实地毯式轰炸,健康细胞和癌细胞一起杀灭——即医生口中所谓的“细胞毒药物治疗”(现在的系统性化疗也是这个原理)

而另一类靶向疗法则会针对性地打击癌症,且不会产生较强的附带损伤。正是在这种概念的驱使下,布哥经常会在实验室中工作到深夜十一点。

刚来到俄勒冈时,布哥就给自己定下了目标:一定要同一家制药公司合作开发治疗慢性粒细胞白血病的药物,并使之进入临床。

慢性粒细胞性白血病

瑞士制药公司Ciba-Geigy(1996年该公司与Sandoz合并成为诺华公司)的生物化学家尼克·莱登(Nick Lydon)(就叫莱哥吧)是德鲁克的老相识。尼克打电话给德鲁克,告诉德鲁克,他们公司有德鲁克想找的东西。

这种药物被称之为STI571(格列卫在研发期间的名称)。虽然它是诺华公司的化学家在寻找一种新型抗炎症药物时偶然合成出来的。但通过体外实验,研究者发现 STI571能够抑制酶的活性。不过,他们并不确定该如何利用这种化合物。

1993 年8月,布哥收到了来自瑞士的第一批液态STI571样品和其他候选化合物。利用自己辅助开发出的酶检测技术,布哥证实了STI571能够对BCR-ABL酶起到强力抑制作用。STI571属于酪氨酸激酶抑制剂(这个名词可要记住哦,因为有好多肿瘤药就是这一类的)。其他化合物也能起到类似的效果,但较为微弱。

布哥又把少量的STI57样品倒入了套管大小的容器托盘里。托盘中盛有从一位慢性粒细胞白血病患者体内分离出来的活体白细胞液。(传说中的体外实验就是这样做滴!)布哥原本只是期望细胞的生长会变慢或停止。但结果显然更胜一筹,细胞都死光了。而且,高剂量的STI571并没有对健康细胞造成任何伤害。“布哥的发现很关键,” 莱哥回忆说,公司因此同意“朝这个方向进行努力。”

在满怀着希望的研究过程中,有很多试验性药物,原本在实验室中表现出良好的作用效果,但是一到人体试验就一蹶不振。怀疑论者指出,出现这种结果的原因在于,人体中存在数百种不同类型的酪氨酸激酶,而且,不可能某种药物在抑制一种酶的同时,也能抑制其他多数酶的活性,进而对病人生理产生巨大影响。

就职于加州拉荷亚索尔克研究所(Salk Institute)的生物化学家托尼·亨特(Tony Hunter)(托哥),就曾在《临床研究学报》(Journal of Clinical Investigation)上撰文指出,“有很多反对者辩称,研究者们不可能开发出用于癌症治疗的特定蛋白激酶抑制剂。”

科学理念并不像蒲公英种子那样,飘落到贫瘠的土壤上就能生根发芽。它们需要倡导者,需要那些渴望获得成功者的扶持。布哥坚持了下来,并做了更多的试验。譬如在小鼠身上诱导形成慢性粒细胞白血病,并利用STI571进行治疗。(传说中的动物体内实验)

“我每周花在工作上的时间可能有六十至八十个小时,” 布哥回忆说。在少得可怜的业余时间里,布哥还要参加自行车竞赛。这项运动不仅需要高度的伤痛忍耐力,而且对于“什么时候突出重围的”的比赛感也有很高的要求。“在那些日子里,实验室工作、思考、吃饭和睡觉就是我生活的全部。” 布哥说,驱使自己如此拼命的动力,就是那些命悬一线的慢性粒细胞白血病患者。

工作中的Brian Druker

1997年,布哥克已经与来自波特兰和瑞士的合作者共同发表了大量的相关论文。他相信化合物STI571已经做好了人体试验的准备了。

但诺华公司不同意。原因主要有两点,首先,以静脉形式接受给药的狗会在导管末端出现血凝块。来自诺华的化学家们花费了数月时间将液态药物转化为了药片。(短短几个月时间就让液体药变成了固体!!!这让曾经做过新药研发的小编受到了10万点暴击伤害。)

但是,当研究者为狗注入较大剂量时,这些动物会表现出肝损伤的迹象。布哥回忆说,诺华公司的某些主管曾建议彻底抛弃这个项目。

但犬科动物出现肝损伤这件事,并没有让布哥退却。毕竟,化疗对机体会产生破坏性。他绕过了诺华公司,直接向美国食品与药品管理局(FDA)进行了申报,想看看自己所积累的数据是否足够启动人体试验。

布哥打电话给FDA的毒理学家说了这个问题。毒理学家说:“我的天呐,你的数据太足够了,我们肯定会接受你的申请。”随后,布哥向诺华公司知会了这件事。布哥说:“我背着他们干这事,会让自己陷入麻烦之中。” 这是因为,布哥的行为虽说并不违法,但始终不太符合规矩。

1998年6月,在获得FDA的批准许可之后,布哥利用STI571对一位患有慢性粒细胞白血病的六十八岁俄勒冈男子进行治疗。“整个过程几乎有些突如其来,” 布哥回忆说,“因为我们早在1996年11月就准备好了,但过了一年半之后才真正开始启动。”

他雇佣了两位杰出的肿瘤学家来协助完成临床试验,他们分别是休斯顿安德森癌症中心(Anderson Cancer Center)的医学博士摩西·塔尔帕兹(Moshe Talpaz)和加州大学洛杉矶分校的查尔斯·索耶斯(Charles Sawyers)。(小编内心略微有些激动,终于是启动临床试验了啊!)

在三座城市中,登记入册的所有慢性粒细胞白血病患者,都已经接受过干扰素治疗。但病情要么未出现改善,要么出现了复发。所有患者都不适合进行骨髓移植。

随着STI571剂量的逐渐加大,在大约六个月的时间里,医生们发现,患者每立方毫米将近10万的惊人白血球计数降至正常范围。而针对第一期病人体内白血球的分析,也没有再发现费城染色体存在的迹象。这表明白血病患者的病情已经从源头得到了制止。而且,更人印象深刻的是,无论BCR-ABL基因还残存多少,它们都停止了自我复制。

“到那时候,我们才意识到,我们创造了癌症治疗史上前无古人的壮举,” 布哥说。(此处应有掌声)

随着相关信息在互联网上传播开来,其他一些慢性粒细胞白血病患者也想加入进来。布哥催促诺华生产更多的药物。但这家制药公司并没有做好准备,因为这种药物很难制造。(能在几个月内把液体制剂变成固体制剂的诺华,居然还有觉得困难的事情?巨鳄的世界我不懂。)

时任诺华公司首席执行官现为董事会主席的丹尼尔·魏思乐(Daniel Vasella)(叫乐乐吧!有点萌~~~~)在自己关于该药物的著作《神奇抗癌药丸》(Magic Cancer Bullet)一书中回忆了这段往事。

“这种药物的生产并没有获得高优先权,因为它只能供应给少量慢性粒细胞白血病患者,” 乐乐补充道。此外,证实它的安全性和有效性也需要很多投入。“只要有千分之一的病人出现严重副作用,试验便会宣告结束,” 乐乐这样在书里写。

1999 年9月,布哥收到了一份来自蒙特利尔的三十三岁慢性粒细胞白血病患者的电子邮件,这位病人名叫苏桑·麦克纳马拉(Suzan McNamara)(苏苏)。此前她已经接受了干扰素治疗,并使得自己病情得到了将近一年的控制,但后来又复发了。她希望能加入STI571的试验。

布哥第二天就给苏苏打了电话。告诉她说,还需要几个月时间她才能参与研究——诺华公司还没有承诺会生产出更多的STI571来。但是,布哥补充说,如果公司能够从病人那里得到最直接的反馈,他们也许会加快进度。

苏苏和一位朋友创建了一个网页形式的请愿书,要求诺华公司更大量地生产STI571。结果,数千名慢性粒细胞白血病患者签上了自己的名字。最后,苏苏把请愿书寄给了乐乐,在附信中她说,“我们越来越担忧地认为,试验规模的扩张速度与利用实验数据得出证据的速度一样快,但药物的供应却跟不上。”

“这封信简直让人无法回避,” 乐乐看完信后如是表示。于是,诺华公司增加了STI571的产量。(看看别人家的临床试验入组。小编的众多做CRA的小伙伴们不要有压力哦~~~~~另外,还想感叹一句:巨鳄的傲娇,你不懂!)

对外公告早期临床结果的荣誉落到了布哥头上。1999年12月3日,在新奥尔良,布哥向济济一堂的血液学家宣布,临床试验中的所有31名病人都对STI571产生了积极反应,其中30位病人的白血球计数在一个月内降至正常水平。

而药物产生的副作用,如胃部不适和肌肉痉挛,用肿瘤学家的术语来说为“轻度至中度”。布哥表示,现在自己已经不记得这些专家们站起来鼓了多长时间的掌。(布哥的含蓄式炫耀)

Harold Varmus

这些发现等同于“一位分子肿瘤学家毕生追求的梦想终于成真了,” 现为美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)所长的哈罗德·瓦莫斯(Harold Varmus)(小哈)在当时这样写道,他的研究工作曾为STI571的成功奠定了一些基础,他本人也因此被授予了诺贝尔奖。

在2009年出版的一本名为《科学的艺术性和政治性》(The Art and Politics of Science)的书中,小哈回忆说,STI571是“迄今为止,展现癌症研究最基本问题的解决,会对癌症病人带来巨大益处的最好证据。”

CNN、纽约时报、“早安美国(Good Morning America)”节目以及美联社都对这种突破性的抗癌药物进行了报道。

2001年冬末,布哥和他的协作者们已经积累了大量关于STI571的临床数据:约95%的病人其白血球恢复到正常水平,有60%病人的费城染色体未检出。

诺华公司将上述结果和新药申请报告递交给了FDA,结果在两个半月之内就获得了批准——这是迄今为止FDA历史上速度最快的一次药物审核。也是为数不多的仅通过了I期临床,就以“绿色通道”形式直接获批的临床一线新药。

2001年5月,美国政府宣布这种新药——诺华公司在北美市场定名为格列卫(Gleevec),在欧洲定名为Glivec——将会用于治疗慢性粒细胞白血病患者。

这是一个决定性的时刻。先前的、基于试错测试、偶获成功却总是令病人生不如死的癌症治疗史,都会被专家们视为是“前格列卫时代”。在此之后的“后格列卫时代”,人类迎来了癌症的靶向治疗。

5月10日在华盛顿召开的新闻发布会上,美国卫生和公众服务部(Health and Human Services)的部长汤米·汤普森(Tommy Thompson)称赞格列卫的发明是癌症治疗领域的一次“突破性进展”,它代表了抗癌药物的“未来发展潮流”。

而美国癌症研究所的所长理查德·克劳斯纳(Richard Klausner)则将其描述为展现“癌症治疗美好未来的一幅图景”。

在格列卫的孕育过程中,直接或间接造就了两项“世界第一”(首次发现肿瘤细胞中的染色体变异、首次发现染色体易位现象),5位美国科学院院士,5位Lasker临床医学研究奖得主(美国的诺贝尔奖)以及1位美国国家自然科学奖得主(类似我国的最高科学技术奖)。

而格列卫本身凝聚着多个国家几代肿瘤学家、药学家、临床医学家的共同智慧,更是基础研究所、药物研发公司、临床医疗中心密切合作造就的转化医学的世纪经典。

至此,格列卫上市前的研究已完全结束。而一个药品并不是只要上市之后就完事大吉了的。上市后还有IV期临床试验,关于适应症方面的临床试验。以及根据临床试验所反馈的结果,进行相应的制药工艺方面技术改造。关于这方面的内容,将在下一回讲解。

临床数据

在格列卫出现之前,医学界对于CML的标准治疗方法是α干扰素+阿糖胞苷。在格列卫上市之初,就有科学家将这两种治疗方法进行长期结果比较,即干扰素和格列卫国际随机研究(IRIS)。对患者访年限的中位数是10.9年(随访就是,患者到接受治疗的医院去复查,或者医院联系患者,让大夫持续了解患者病情变化的过程。)。研究结果显示,在存活率方面,格列卫能够显著提高。

像这种跨界研究,总存活率的直接比较是难以伪造的。研究者估算,接受格列卫作为他们起始治疗的患者,10年存活率达到了83.5%。这样的数据比得上其他基于格列卫的试验,例如,CML-IV研究报道的10年总存活率为84%。与之相对的是,IRIS试验中另外那50%的患者,被随机安排在对照组。(对照组,可以理解物理中的参照物,就是结果判定标准。如果试验组的结果优于对照组,那么就是积极结果。如果试验组的结果劣于对照组,那么就是消极结果。)不幸的是,他们在五六年间纷纷离世了。

这些最新结果更加证实了早前的一些发现,比如,使用格列卫作为初始治疗能够显著提高存活率。同时,也发现了一些不太严重的与药品相关的不良事件或是毒性反应。在553名接受格列卫作为初始治疗的患者中,有6.9%由于不良事件结束了治疗。

在格列卫组中共报道过39起(7.1%)全因(就是可能是由任何原因引起的)严重心脏不良事件,及62名患者(11.3%)报道出继发性瘤,包括良性的和恶性的。有51位患者发生与格列卫有关的不良事件。最常见的是腹痛,共有4位患者发生该状况。

该分析也展示了,有48.3%的患者被随机安排,接受格列卫作为起始治疗。他们完成了全部的治疗过程,其中有82.8%的患者获得完全细胞遗传响应,也就是前面几篇文章中写的“病人体内白血球的分析也没有再发现费城染色体存在的迹象”

在IRIS长达10年的随访过程中,接受格列卫治疗患者的长期结果已经被确认,也在早期发现的基础上有了更进一步的拓展。研究者在近几年的随访中,并没有发现新的关于安全性的信号,也没有发现与药物有关的严重不良事件。那些可以接受评估的患者,他们在分子水平和细胞遗传的响应率都相当高。

在获得治疗的主要分子响应的患者中,一项关于CML-相关性死亡的分析,证实了10年存活率为97.8%。而没有主要分子响应的患者,他们的存活率为89.4%。这样的趋势,与患者治疗18个月时的十分相似。有经验的医生,可以根据18个月的治疗结果来判断10年存活率。

未来发展

格列卫的问世,让人们开始醒悟过来,原来癌症从来就不是必须被一举消灭的致命入侵者,它是一种可以被控制的慢性病,就如同糖尿病一样。由于现在CML患者可能继续生存数十年,那么,密切监控和管理与年龄相关的健康问题,以及其他慢性疾病导致的其他身体状况,也就尤为重要了。

然而,大多数患者在服用格列卫很长一段时间之后,会产生耐药性。所幸的是,医学家和制药公司已经开发出两种治疗慢性粒细胞白血病的新型药物:达沙替尼(Sprycel)和尼洛替尼(Tasigna),每一种都能够通过不同的方式让BCR-ABL酶失活,并为格列卫的一种抗性提供补偿措施。

关于格列卫耐药的机制,也已经被科学家们找到。BCR-ABL基因的变异导致了耐药。在未来,临床医生需要对特定个体的肿瘤,进行彻底的分子缺陷分析,并为他们匹配毒性低且反应持久的特殊高效治疗方案。以解决其耐药性的问题。

虽然,我们关于格列卫的传记写完了。但格列卫的传奇并没有完结。它将继续他的光辉之路。

本文部分内容整理改编自网络。

文章参考:

1.《“格列卫一个转化医学的世纪典范”的前世今生说开去》 作者:刘乔飞

2.《格列卫传奇作者》作者:Jerry Pharmcube

3.Nowell P C, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science, 1960, 132:1488–1501.

4.Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature, 1973, 243:290–293

5. de Klein A, van Kessel AG, Grosveld G et al. A cellular oncogene is translocated to the Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukaemia. Nature, 1982, 300: 765–767.

6.Groffen J, Stephenson JR, Heisterkamp N, et al. Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within a limited region, bcr, on chromosome 22 . Cell, 1984, 36(1):93-99.

声明

英度国际官方网站的所有文章及内容均为英度国际原创,版权及其他一切相关权利均归属于英度国际所有;

1。未经英度国际的明确授权和许可,任何单位、个人或媒体不得对本网站的文章及其他信息资料非法予以复制、转载、链接和传播,英度国际将依法追究违者的法律责任。

2。对于需要复制、转载、链接和传播英度国际文章或内容的,请及时和本网站进行联系。对于经本网站明确授权和许可使用网站文章及内容的,使用时请注明文章或内容源自英度国际;



中国总公司
地址:北京市朝阳区建国门外大街
甲6号中环世贸大厦29层
印度分公司
地址:No. 24, Baani Square Complex, Sector 50, Gurugram, Haryana,
122002, India
美国分公司
地址:6446, Kimberly Ln, N Maple
Grove, MN, 55311, USA.

400-115-9958

京ICP备16014051号 Copyright©2016 Beijing indoo international hospital management Co.,Ltd. All rights reserved.
在线咨询
北京总部 印度中心 美国中心

扫一扫微信咨询

咨询热线

400-115-9958