北京英度国际医院管理有限公司 BEIJING INDOO INTERNATIONAL HOSPITAL MANAGEMENT CO.,LTD. 康复热线  400-115-9958 收藏我们 中文English
肺癌
丙型肝炎
乙型肝炎
肝癌
肺癌
乳腺癌
白血病
胃癌
肾癌
淋巴癌
肠癌
当前位置>首页 > 英度科普 > 肺癌 >

缓解AZD9291耐药!极光激酶抑制剂有希望解决EGFR耐药问题

2018-12-17 00:00

缓解AZD9291耐药!极光激酶抑制剂有希望解决EGFR耐药问题


  对于肺癌患者中的EGFR基因突变,一旦泰瑞沙(代号AZD9291)耐药了之后的治疗方案就很缺乏了。但是不久前,科学家发现了极光激酶在肿瘤中的一个作用,极光激酶参与了非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药过程,联合使用EGFR抑制剂和极光激酶抑制剂,在小鼠中可以增强疗效,推迟耐药。

  加州大学旧金山分校的KhyatiShah和 Sourav Bandyopadhyay等发现两种极光激酶抑制剂AZD1152和VX680与EGFR抑制剂间有明显的协同作用,这项研究被发表在《自然医学》杂志上上。

  极光激酶家族

  人类基因组包含Aurora激酶家族的三个成员:Aurora A激酶,Aurora B激酶和Aurora C激酶。

  三种Aurora有丝分裂激酶在有丝分裂的不同阶段定位于中心体。Aurora A和Aurora B激酶在有丝分裂中起重要作用。Aurora A激酶与中心体成熟和分离相关,从而调节纺锤体组装和稳定性。Aurora B激酶是染色体乘客蛋白,调节染色体分离和胞质分裂。极光激酶A和B是细胞周期和肿瘤发生的关键调节剂。

  EGFR的作用

  EGFR是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一,对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。 EGFR表达于正常上皮细胞表面,而在一些肿瘤细胞中常过表达,EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、侵润、预后差有关。EGFR下游的信号转导通路主要有两条:一条是Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK 通路,而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。

  EGFR抑制剂和极光激酶抑制剂之间有很强的协同作用耐药的肺癌细胞中,极光激酶A(AURKA)被自磷酸化激活了。而另外两种极光激酶的表达量、激活情况,相比不耐药的,都没有明显变化。看来肺癌细胞的耐药机制中,AURKA脱不了干系。

  EGFR耐药过程

  为了搞清楚耐药性原因,研究人员采取了多种有EGFR突变的癌细胞,在服用EGFR抑制剂后癌细胞数量明显减少,在3—9天的时候耐药癌细胞数量开始增加,但六周后癌细胞数量又恢复如初。下面是纵轴为癌细胞数量,横轴为时间。

  极光激酶消除耐药机制

  研究者推理了一个可能的机制图,也就是可能在同时抑制极光激酶A和EGFR,就在BIM上游解决了问题,完全抑制了耐药。而且研究者发现,要是癌细胞进化出对三代药物耐药的突变,它们必须是依赖极光激酶A,如果在最开始将其阻断,那么可能就从根本上解决了三代药物耐药的问题。

  细胞实验结果

  为了研究EGFR抑制剂与极光激酶的协同作用,研究人员做了EGFR抑制单药、极光激酶抑制剂单药以及两种药物组合情况下癌细胞的生存情况对比。

  图中,癌细胞被染成紫色,颜色越深就代表癌细胞数量越多。结果显示泰瑞沙单药(AZD9291)以及极光激酶单药(MLN8237,AZD1152,VX-680)都不能令癌细胞凋亡。但是当泰瑞沙与极光激酶抑制剂联用,癌细胞数量明显减少。

  同样,第三代EGFR抑制剂Rociletinib在与极光激酶联用后,癌细胞数量明显减少。

  小编提示

  MLN8237(alisertib)是一种可口服的、有效的Aurora A激酶(AAK)小分子抑制剂。Aurora A激酶在多种类型的肿瘤中是过表达的,与肿瘤的发生和发展相关。

  AZD1152是HQPA的二氢磷酸盐前药,是一种高度有效的和特异性的丝氨酸/苏氨酸激酶Aurora激酶抑制剂。Aurora激酶A和B的表达与多种癌症的发展有关,如卵巢癌、胰腺癌乳腺癌肠癌

  VX-680也称为MK-0457或者tozasertib,通过分子筛选技术发现,是一种有效的pan-aurora激酶抑制剂,也可抑制其他激酶,包括Src、GSK3β、Flt3、JAK2、BCR-Abl (野生型)和BCR-Abl (T315I 突变型),它结合于非Aurora激酶的无活性构象,抑制酶的激活,从而引起其他一系列激酶的抑制。

  动物试验结果

  接下来研究人员将这些癌细胞移植到小白鼠模型里面,观察老鼠身上肿瘤大小变化。

  可以看到,第三代EGFR抑制剂Rociletinib和极光激酶A联合用药有限控制了肿瘤尺寸的变化。

  紫色线代表联合用药的数据,结果与细胞试验保持一致,三代药物泰瑞沙和极光激酶A的联合达到了很好的效果,肿瘤相比基线缩小了很多。

  为了证实效果,研究者将实际癌症病人的肿瘤病灶移植到老鼠身上,再次进行药物联合试验。

  移植了耐rociletinib的肺癌细胞的小鼠中,单独使用极光激酶抑制剂MLN8237几乎没有阻止肿瘤生长,而单独使用rociletinib只能稍微减缓肿瘤生长,但这两个药物联合使用后,肿瘤的生长被极大的抑制了。

  TPX2蛋白标志物

  研究人员在多名患者的晚期耐药性肺癌活检组织中发现了一种名为TPX2的蛋白质水平升高。他们认为,已知可激活Aurora kinase A 的TPX2蛋白,可帮助临床医生确定患者的肿瘤是否适合上面提到的“双管齐下”的靶向治疗,从而改善患者预后。

  Bandyopadhyay表示,接下来他将在临床上,验证EGFR抑制剂+极光激酶抑制剂联合治疗的效果,以及TPX2作为EGFR抑制剂耐药标志的准确性。

       相关阅读:

  《官宣!碧康黑盒9291降价了!克唑替尼、阿法替尼、依鲁替尼同步降价,最高降幅达40%!》

  《克唑替尼、9291耐药均可用?!碧康全球首仿布加替尼上市》

  《请注意!碧康AZD9291(Tagrix)换新包装了》

  参考文献:

  1. Glover D M , Leibowitz M H , Mclean D A , et al. Mutations in aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolar spindles[J]. Cell, 1995, 81(1):0-105.

  2. Tang A , Gao K , Chu L , et al. Aurora kinases: novel therapy targets in cancers[J]. Oncotarget, 2017, 8(14):23937-23954.

  3. SHAH K N, BHATT R, ROTOW J, et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018.

  4. Zhang Z , Stiegler A L , Boggon T J , et al. EGFR-mutated lung cancer: a paradigm of molecular oncology[J]. Oncotarget, 2010, 1(7):497-514.

  5. Oxnard G R , Arcila M E , Sima C S , et al. Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Lung Cancer: Distinct Natural History of Patients with Tumors Harboring the T790M Mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(6):1616-1622.

  6. Wang S , Song Y , Liu D . EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance.[J]. Cancer Letters, 2017, 385:51-54.

声明

英度国际官方网站的所有文章及内容均为英度国际原创,版权及其他一切相关权利均归属于英度国际所有;

1。未经英度国际的明确授权和许可,任何单位、个人或媒体不得对本网站的文章及其他信息资料非法予以复制、转载、链接和传播,英度国际将依法追究违者的法律责任。

2。对于需要复制、转载、链接和传播英度国际文章或内容的,请及时和本网站进行联系。对于经本网站明确授权和许可使用网站文章及内容的,使用时请注明文章或内容源自英度国际;

 


中国总公司
地址:北京市朝阳区建国门外大街
甲6号中环世贸大厦29层
印度分公司
地址:No. 24, Baani Square Complex, Sector 50, Gurugram, Haryana,
122002, India
美国分公司
地址:6446, Kimberly Ln, N Maple
Grove, MN, 55311, USA.

400-115-9958

京ICP备16014051号 Copyright©2016 Beijing indoo international hospital management Co.,Ltd. All rights reserved.
在线咨询
北京总部 印度中心 美国中心

扫一扫微信咨询

咨询热线

400-115-9958 010-85750830