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突破AZD9291突变耐药,三药联用缓解耐药症状的案例

2018-12-18 00:00


突破AZD9291突变耐药,三药联用缓解耐药症状的案例

作者:春风健康


  亚洲人群中约30%-50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者携带EGFR基因突变。对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者,表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗比联合铂类药物的传统化疗具有更好的治疗效果,可显着延长患者无进展生存期(PFS)。

  大多数肺腺癌患者在接受第一代EGFR-TKIs后获得耐药性。EGFR T790M突变是产生这种耐药性的主要原因,虽然第三代TKI 奥希替尼(AZD9291)可以克服这种突变,但通常会产生额外的EGFR突变(C797S)。

  之前的一项研究表明,对于耐受第一代EGFR-TKIs的患者,联合应用贝伐单抗(一种抗血管内皮生长因子[VEGF]的单克隆抗体)可以显着延长患者的无进展生存期。然而,迄今为止还没有关于联合应用贝伐单抗是否能对抗奥希替尼耐药患者有效的临床证据。

  最近的体外和体内研究表明,当T790M / C797S突变处于顺式构型即位于同一DNA链上时,布加替尼(一种间变性淋巴瘤激酶ALK/EGFR双靶点抑制剂)可以抑制L858R / T790M / cis-C797S三重EGFR突变的癌细胞生长,延缓对奥沙替尼的获得性耐药。

  然而,这种效果在临床实践中尚未有相关报道。近日,发表于OncoTargets and Therapy的一篇文章首次报道了通过奥希替尼、贝伐单抗和布加替尼联合应用有效治疗具有L858R / T790M /cis-C797S的三重EGFR突变的晚期肺腺癌病例。

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  案例报告

  2011年2月,一位66岁无吸烟史的女性患者被诊断出患有晚期中央型低分化腺癌,并伴有纵隔淋巴结和胸膜转移(A)。

  2011年4月,患者接受了吉非替尼治疗(口服,250mg/天),1个月后病情得到部分改善(B)。然而,连续治疗20个月后肺部病变增加(C)。然后患者接受停用培美曲塞和卡铂的化疗方案,但肺部病变不断恶化,肿瘤最终占据了几乎整个右肺(D)。考虑到患者可能已经对吉非替尼产生了耐药性,研究人员将药物改为奥希替尼,治疗1个月后,肺部病灶的大小急剧减少(E)。然而,1年后,CT扫描结果显示肺部病灶再次扩大并且疾病已经发生进展(F)。

  因此,研究人员检测了血浆中的循环肿瘤DNA(ctDNA)水平,发现EGFR基因21号外显子中一段L858R突变(丰度6.0%),20号外显子中一段T790M突变(丰度1.7%)和cis-C797S突变(丰度0.6%)。

  之前的II期临床研究表明,贝伐单抗联合第一代TKI厄洛替尼可显着延长携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期,因此,随后给予患者奥希替尼(口服,80mg/天)和贝伐单抗(每3周15mg / kg体重)的联合治疗。6周后(2个周期),肺部病变变小,胸闷和呼吸短促的症状明显缓解(G)。然而,在治疗3个月(4个周期)后,肺部肿瘤再次扩大,并伴随疾病发生进展(H)。最近的一项研究表明,在T790M和cis-C797S突变同时存在的情况下,布加替尼与EGFR-TKI联用可以克服奥希替尼耐药性,该患者给予联合靶向治疗奥希替尼(口服,80 mg/天),贝伐单抗(每3周15 mg / kg体重)和布加替尼(口服,100mg/天)。治疗1个月后可观察到症状部分缓解(I)。

  两个月后,再次进行ctDNA检测,结果显示EGFR基因21号外显子中L858R突变的丰度降低(丰度2.7%),20号外显子中的T790M突变(丰度1.6%)和C797S突变(丰度0.2%)也有所下降。其中,cis-C797S突变丰度的变化最为显著(约0.33倍),而之前的一项研究表明,突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKIs的功效,并且突变丰度的快速下降预示着更好的疗效。因此,研究人员推测布加替尼是通过靶向EGFR基因cis-C797S突变来提高治疗效果,且目前案例的结果与先前的实验研究一致。

  以上结果表明添加布加替尼增强了治疗的有效性。该患者目前尚未表现出明显的不良反应,并继续接受奥希替尼,贝伐单抗和布加替尼的联合靶向治疗。

  小结

  这篇文献首次报道了贝伐单抗联合奥希替尼显著缓解非小细胞肺癌患者由于奥西替尼抗药性产生的肿瘤生长和呼吸道症状的临床证据。此外,研究人员首次证明了奥希替尼,贝伐单抗和布加替尼联合应用用于治疗携带L858R,T790M和cis-C797S三重EGFR突变的肺腺癌的临床应用的有效性。目前,对由cis-C797S突变引起的EGFR-TKI耐药尚无有效治疗手段。因此,这些联合疗法可为患者提供潜在的新的治疗选择。

  参考文献:

  《Combination Osimertinib and Gefitinib in C797S and T790M EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer》

  《Effective treatment of pulmonary adenocarcinoma harboring triple EGFR mutations of L858R, T790M, and cis-C797S by osimertinib, bevacizumab, and brigatinib combination therapy: a case report》

  《Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR T790M and In Trans C797S Responds to Combination Therapy of First- and Third-Generation EGFR TKIs and Shifts Allelic Configuration at Resistance》

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