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【PD-L1招募患者8】IV期非小细胞肺癌患者比较Atezolizumab与化疗治疗的III期研究

2018-01-04 00:00


【罗氏PD-L1招募患者8】初治IV期非小细胞肺癌患者中比较Atezolizumab与化疗治疗的开放性、随机III期研究

 

1.试验药物简介

Atezolizumab是罗氏研发的抗PD-L1单克隆抗体,本试验的适应症是PD-L1高表达的既往未接受过化疗的IV期非鳞状或鳞状细胞非小细胞肺癌

 

2.试验目的

评在基于PD-L1选择、既往未接受过化疗的IVNSCLC患者中,评价与铂类化疗(由研究者决定采用卡铂或顺铂)和培美曲塞(非鳞状细胞疾病)或吉西他滨(鳞状细胞疾病)的安全性和疗效。

 

3.试验设计

试验分类:       安全性和有效性

试验分期:       III

设计类型:       平行分组

试验组:Atezolizumab

对照组:卡铂或顺铂联合培美曲塞<非鳞状细胞疾病>或吉西他滨<鳞状细胞疾病>

随机化:          随机化

盲法:               双盲

试验范围:       国际多中心

试验人数:      总体555人,中国150

 

4.入选标准

1  组织学或细胞学检查结果证实为IV期非鳞状细胞或鳞状细胞NSCLC(根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会癌症分期系统)。基于主要组织学特征,将患有混合组织类型肿瘤的患者将分类为非鳞状或鳞状。

2  进入研究前未接受IV期非鳞状细胞或鳞状细胞NSCLC治疗,除非患者既往检测出敏感性表皮生长因子(EGFR)突变或(间变性淋巴瘤激酶)ALK融合致癌基因。EGFR敏感型基因突变的患者须发生疾病进展(治疗期间或治疗后),或对一种或多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)不耐受,如,厄洛替尼、吉非替尼或适用于治疗EGFR突变型NSCLC的其他EGFR TKI。筛选时对状态未知的非鳞状NSCLC患者进行检查。筛选时对状态未知的鳞状NSCLC患者进行检查。已知出现ALK融合致癌基因的患者在治疗期间或治疗后必须出现疾病进展,或者对crizotinib或批准用于治疗出现ALK融合致癌基因NSCLC患者的其他ALK抑制剂不耐受。筛选时对状态未知的非鳞状NSCLC患者进行检查。筛选时对状态未知的鳞状NSCLC患者进行检查。EGFR/ALK状态由地方或中心实验室进行评估。需要额外的组织进行中心EGFR/ALK检查。

3  已接受过以治愈为目的的新辅助剂、辅助性化疗、放疗或化学放射疗法治疗非转移性疾病的患者必须自末次化疗、放疗或化学放射治疗疗程后至随机分配时至少间隔6个月无治疗期。

4  已接受过治疗的无症状CNS转移癌病史患者,只要符合下列所有标准,即可参与本项研究:仅发生幕上和小脑转移(即,未转移至中脑、脑桥、延髓或脊髓)目前无需糖皮质激素治疗的CNS疾病在随机分配前7天内未进行立体定向放射治疗或前14天内未进行全脑放射治疗在CNS定向治疗结束后至筛选期影像学检查,无中期进展的证据患者如果在筛选扫描时检测到新无症状CNS转移那么必须接受放射治疗和/或中枢神经系统转移灶的手术。上述患者治疗结束后,如果满足全部其他标准,无需接受随机化前额外的脑部扫描。

5  采用既往获得的存档肿瘤组织或筛选时获得的活检组织,由中心实验室通过IHC检测法测得肿瘤PD-L1表达水平(TC1/2/3IC1/2/3)。参与本研究时,要求患者需提供具有代表性的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的肿瘤标本(首选),或FFPE肿瘤标本的15片或更多的未染色新切的连续组织切片(载玻片)。还必须提供上述标本的相关病理报告。如果基线时切片少于15片(但不少于10片),经与医学监查员协商后,患者仍具有合格性。新鲜采集标本、切除术、核心针头活检、切除、切开、冲压或钳夹活检均在可接受范围内。针吸样本(即缺乏完整的组织结构仅提供细胞悬液和/或细胞涂片的样本)、刷涂样本、来自胸腔积的细胞沉淀样本和肺泡灌洗液样本不可接受。脱钙的骨转移肿瘤组织不可接受。对于针芯活检标本,最好至少提交单个石蜡包埋的3针标本供评估。对于初始存档肿瘤组织样本中PD-L1呈阴性的患者,在筛选时需进行活检,以递交新鲜组织检测PD-L1状态。任何一种肿瘤组织样本呈阳性检查结果,则满足本研究合格性标准。

6  根据RECIST v1.1标准定义的可测量病灶只有在既往照射病灶在放疗后出现明确疾病进展,并且该既往照射病灶不是唯一可测量病灶的情况下,才可以考虑该病灶为可测量病灶。

7  满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和终末器官功能,这些检查结果需在随机化前14天内完成:ANC1500 cells/L(未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗)淋巴细胞计数≥500 cells/L血小板计数≥100,000 cells/L(未输血情况下)血红蛋白≥9.0 g/dL患者可能因输血达到该项标准。INRaPTT1.5倍的正常值上限(ULN)这一标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者;对于目前正在接受抗凝治疗的患者,在随机分配前,INRaPTT必须已稳定在正常范围内至少1周。ASTALT和碱性磷酸酶≤2.5 X ULN,但下列情况除外:确诊肝转移的患者:AST/ALT5 X ULN有肝或骨转移的患者:碱性磷酸酶≤5 X ULN血清胆红素≤1.5 X ULNGilbert病的患者血清胆红素水平≤3 X ULN的患者可入组。计算的肌酐清除率(CrCL)≥45 mL/min或如果使用顺铂治疗,计算的CrCL60 mL/min

8  对于育龄期女性患者和性伴侣为育龄妇女的男性患者需同意在研究期间使用高效避孕措施,即坚持和正确使用时失败率<1%/年。在Atezolizumab末次用药后5个月内和顺铂末次化疗后6个月内,女性患者应继续避孕。接受化疗(顺铂或卡铂+培美曲塞或吉西他滨)的男性患者应在化疗末剂量给药后6个月内持续使用避孕药。男性患者在同样期间禁止捐精。此类方法包括:联合使用激素避孕药(含雌激素和孕激素)、仅含孕激素的抑制排卵的激素避孕药和其他含有杀精剂的屏障法、宫内节育器(IUD)、宫内激素释放系统(IUS)、双侧输卵管结扎或性伴侣输精管切除(通常指在整个研究过程中只有一个性伴侣)和禁欲。

9  因与研究药物之间的潜在相互作用,口服避孕药应始终与其他避孕措施联合使用。涉及本研究的男性患者如果伴侣有生育能力也同样适用本规定。男性患者须使用避孕套。

10  未绝经(非治疗诱导性闭经≥12个月)或未进行绝育手术的妇女,在开始研究药物治疗的前14天内,血清妊娠试验结果必须呈阴性。

11  入组中国延长期研究的患者:中华人民共和国居民

 

5.排除标准

1筛选期和影像学评估前,经CT或磁共振成像检测发现活动性或未治疗的CNS转移灶

2未接受最终手术和/或放疗的脊髓压迫,或既往诊断和治疗的脊髓压迫,无证据显示在随机分配前该疾病在临床上已稳定达≥2

3软脑膜转移

4无法控制的肿瘤相关疼痛需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。若有适合姑息性放疗的症状性病灶(如骨转移或转移侵犯神经),应在入选前完成治疗。患者应从之前的放疗作用中得到恢复,未要求最短恢复期。无症状的转移性病灶,如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛(如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移),若适合,应在入选前考虑局部区域性治疗。

5无法控制的胸腔积液、心包积液,或需要反复引流的腹水(一月一次或更频繁)留置导管(如PleurX)的患者允许入组。

6无法控制的或症状性高钙血症(> 1.5 mmol/L离子钙或钙> 12 mg/dL或校正后血清钙ULN)随机化前接受地舒单抗治疗的患者,必须同意愿意在进入研究后中止使用并改用二磷酸盐治疗。

7随机分配前5年内有除NSCLC外的恶性肿瘤病史,但转移或死亡风险可忽略不计(例如预期5OS > 90%),且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外(如已适当治疗的宫颈原位癌,基底或鳞状细胞皮肤癌,接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌,根治性手术治疗的导管原位癌)

8妊娠、哺乳或计划在研究期间妊娠的妇女

9对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、过敏性或其它超敏反应病史

10已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或Atezolizumab制剂任何成分过敏

11自身免疫性疾病病史,包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等对于有自身免疫性相关甲状腺功能减退病史的患者,若正在接受甲状腺替代治疗,可参与本项研究。通过稳定的胰岛素给药方案治疗后,血糖得以控制的1型糖尿病患者,可参与本项研究。

12仅出现皮肤病症的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风神经性皮炎患者(如,将排除银屑病关节炎患者)允许参与本研究,但需符合以下标准:皮疹占据的体表面积应小于10%基线时疾病得到充分控制,并且仅需局部使用低效甾体类药物过去12个月内基础疾病未出现急性加重(需要PUVA[补骨脂素+紫外线A照射]、甲氨蝶呤、维甲类化合物、生物制剂、口服钙神经素抑制剂、高效或口服甾体类治疗)。

13患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎(如闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部CT扫描筛选时发现活动性肺炎证据照射野出现放射性肺炎(纤维化)病史的患者可参与本研究。

14 HIV试验结果呈阳性全部患者必须进行HIV检查;排除HIV检查呈阳性的患者。

15活动性乙肝(慢性或急性;定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性)或丙肝患者既往乙肝病毒(HBV)感染或HBV感染已治愈的患者(定义为乙肝核心抗体阳性且HBsAg阴性),仅在HBV DNA为阴性时,可参与本项研究。丙肝病毒(HCV)抗体呈阳性的患者中,仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的患者可参与本项研究。

16活动性肺结核

17随机分配前4周内发生严重感染,包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等

18患有严重的心血管疾病,如纽约心脏病学会心脏疾病(Ⅱ级或更高)、或随机分配前3个月内发生的心肌梗死或脑血管意外、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或左心室射血分数< 50%的患者,必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗,必要时可咨询心脏病专家。

19随机分配前28天内接受过除诊断外的重大手术,或预期将在研究期间接受重大手术

20既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者

21任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果,并有理由怀疑可能导致禁忌使用研究药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症。

22患有影响患者理解、遵循和/或依从研究流程的疾病或病症的患者

23开始研究治疗前3周内接受任何已批准的抗癌治疗(包括激素疗法);但以下情况除外:随机化前> 7天,必须中止批准用于治疗NSCLCTKI;中止既往TKI治疗后必须获得基线扫描结果。

24随机分配前28天内,接受过以治疗为目的的任何其他研究药物治疗

25随机分配前2周内接受过口服或静脉注射(IV)抗生素治疗接受预防性抗生素治疗(如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病)的患者可入组。

26随机化前4周内使用减毒活疫苗的患者,或估计研究期间需要使用减毒活疫苗但随机分配前4周内或研究期间任何时间,患者不得接种流感减毒活疫苗(如FluMist

27既往接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断疗法、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体治疗既往接受过抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4CTLA 4)治疗的患者,如果满足下列标准,则可以入组至研究:抗CTLA-4末次给药至少在随机分配前6周抗CTLA-4CTCAE 34级)治疗中未出现重度免疫相关介导的不良反应史。

28在随机分配前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗(包括但不限于干扰素或白细胞介素-2)或仍处于治疗药物的5个半衰期内(取二者中较长者)允许既往接受过癌症疫苗治疗。

29随机分配前2周内,接受过全身用糖皮质激素或全身免疫抑制药物治疗(包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子)

30接受过急性、低剂量(≤10 mg口服泼尼松或等效药物)全身免疫抑制药物治疗的患者可入组本研究。

31使用糖皮质激素(≤10 mg口服泼尼松或同等药物)治疗慢性阻塞性肺疾病的患者、盐皮质激素类(如氟氢可的松)治疗直立性低血压的患者,和使用低剂量糖皮质激素补充剂治疗肾上腺皮质功能减退的患者可以入组。

32对顺铂、卡铂或其他铂类化合物有过敏史

33听力损伤的患者(顺铂)

34按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语(NCI CTCAEv4.0标准(顺铂),发生≥2级周围神经病

35 CrCL < 60 mL/min(顺铂)

36已知对吉西他滨过敏

37开始吉西他滨治疗前7天内有放疗病史

 

6.研究者信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省(州)

城市

1

上海市肺科医院

周彩存

中国

上海

上海

2

第三军医大学第三附属医院

王东

中国

重庆

重庆

3

黑龙江省肿瘤医院

陈公琰

中国

黑龙江省

哈尔滨市

4

北京医院

程刚

中国

北京

北京

5

四川大学华西医院

任莉

中国

四川

成都

6

中山大学附属第一医院

周燕斌

中国

广东

广州

7

北京协和医院

王孟昭

中国

北京

北京

8

山东省肿瘤防治所

袁双虎

中国

山东

济南

9

吉林省肿瘤医院

程颖

中国

吉林

长春

10

安徽医科大学第一附属医院

杜瀛瀛

中国

安徽

合肥

11

大连医科大学附属第二医院

戴朝霞

中国

辽宁

大连

12

河南省肿瘤医院

杨树君

中国

河南

郑州

13

南京医科大学附属鼓楼医院

王立峰

中国

江苏

南京

 

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。

 


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