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【招募患者】难治性慢性淋巴细胞白血病评估Venetoclax疗效的II期研究

2018-03-23 00:00


【招募患者】一项在伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病受试者中评估Venetoclax疗效的2期开放性研究

 

1. 试验药物

Venetoclax (ABT-199/GDC-0199)Bcl-2选择性抑制剂本试验适应症是伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病

 

2. 试验目的

主要目的:评估venetoclaxABT-199/GDC-0199)单药治疗伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病受试者的总缓解率

次要目的:评估完全缓解率、部分缓解率、无进展生存期、无事件生存期、疾病进展时间、淋巴细胞绝对值降低50%的时间、总生存期以及进一步开展干细胞移植的受试者比例。同时评估venetoclax 治疗伴17p 缺失的复发性或难治性CLL 受试者的安全性和耐受性。

 

3. 试验设计

试验分类: 安全性和有效性

试验分期: II期

设计类型: 单臂试验

随机化:   非随机化

盲法:     开放

试验范围: 国际多中心试验

试验人数: 总体70人,中国50

 

4. 入选标准(必须全部符合)

1 在启动对受试者的任何筛选或特定研究程序前,受试者自愿签署独立伦理委员会(IEC)/机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书并注明日期。

2 受试者年龄≥ 18岁。

3 受试者满足2008年修订的IWCLL NCI-WG指南有关复发性或难治性CLL的诊断标准,并同时满足以下条件:● 受试者具备2008年修订的IWCLL NCI-WG指南的治疗指征 ● 受试者有可测量病灶(B淋巴细胞>5×109/L,或淋巴结肿大(基线 LDi > 1.5 cm),或因CLL导致的肝肿大/脾肿大); ● 受试者为既往已接受过至少一种前一线治疗的复发性或难治性CLL患者 复发性—既往已接受至少2个周期的一种前一线治疗方案; 难治性—在既往已接受至少1个周期的一种前一线治疗方案后出现进展; ● 受试者必须由中心实验室评估确认存在17p缺失。

4 受试者必须满足美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≤2.

5 受试者在筛选时有充足的骨髓功能:●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1000/μL,或○ 对于筛选时ANC<1000/μL以及骨髓严重浸润的受试者,筛选后及venetoclax首次用药前可给予生长因子支持,以满足ANC的入选标准(≥1000/μL);●血小板≥30,000/mm3 ○ 筛选前14天内没有进行输血支持○ 无粘膜出血的证据 ○ 筛选前3月内没有出血事件史 ○ 无出血性疾病的病史 ● 血红蛋白≥8.0g/dL

6 受试者有充足的凝血功能、肝肾功能,筛选时根据实验室参考范围需满足以下条件:●活化部分凝血活酶时间(aPTT)和凝血酶原时间(PT)必须不能超过1.5倍的正常值上限(ULN);● 丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)必须≤3.0×ULN;胆红素≤1.5×ULN。根据研究者以及艾伯维医学监查员的沟通意见,Gibert综合征的受试者胆红素可能允许大于1.5×ULN;● 使用任何以下公式计算肌酐清除率>50 mL/min:○ 24小时肌酐清除率 ○ 修订Cockcroft-Gault公式(使用理想体重[IBM]而不是实际体重):eCCr=[(140-年龄)*IBM(kg)*(女性为0.85)]/[72*血清肌酐(mg/dl)] 或,如果血清肌酐用umol/L作为单位 eCCr=[(140-年龄)*IBM(kg)*(男性为1.23,女性为1.04)]/血清肌酐(umol/L)理想体重计算公式为:IBM(kg)=[(身高cm-154)×0.9]+(男性为50,女性为45.5) 注意:对于BMI>30kg/m2或<19 kg/m2的受试者,需要测量24小时尿计算肌酐清除率。○ 中国肾脏病饮食改良公式(C-MDRD)(需要eGFR>50mL/min/1.73m2) ● eGFR=175×(血清肌酐)-1.234×(年龄)-0.179×(女性为0.79)。

7 如果是女性受试者,则必须为绝经状态,定义为:●年龄 > 55 岁,且停经 ≥ 12 个月,非其他医学原因引起; ● 年龄 ≤ 55 岁,且停经 ≥12 个月,非其他医学原因引起;且 FSH 水平 > 40IU/L 或者 ● 永久手术绝育(双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术) 或者 ● 有生育能力的女性(WOCBP),从研究第 1 天到末次venetoclax给药后至少 30 天,采用至少一种方案规定的生育控制方法。

8 筛选时,有生育能力的女性的血清妊娠检测结果必须为阴性,并且研究第 1 天的尿液妊娠检测必须为阴性。

9 男性受试者必须同意自venetoclax首次给药至最后一次venetoclax给药后 90 天内不进行精子捐献。

10 对于高危受试者,入组前需要获得艾伯维医学监查员的批准。

 

5. 排除标准(必须全部不符合)

1 受试者曾进行异基因干细胞移植。

2 受试者出现活检确诊的Richter转化。

3 受试者患有幼淋巴细胞白血病。

4 受试者存在活动性及不能控制的自身免疫性血细胞减少(筛选前2周),包括自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和特发性血小板减少性紫癜(ITP)。

5 受试者曾接受venetoclax治疗。

6 受试者已知为HIV阳性(由于可能存在抗反转录病毒药物与venetoclax之间的药物-药物相互作用,以及预计venetoclax可减少淋巴细胞而可能增加机会性感染的风险)。

7 受试者接受首次venetoclax 治疗前30天内使用了以下药物:● 生物制剂(即单克隆抗体)用于抗肿瘤治疗。

8 受试者在首次venetoclax使用前的14天或5个半衰期内(选择更短者)曾接受以下药物治疗,或未从既往治疗药物造成的临床显著性不良反应/毒副作用中恢复至常见不良反应事件评价标准(CTCAE)2级以下水平:● 任何抗肿瘤治疗,包括化疗或放疗;● 研究性治疗,包括小分子靶向药物。

9 受试者在首次venetoclax使用前7天内曾接受以下治疗:● 用作抗肿瘤的类固醇治疗;●强效和中效CYP3A抑制剂;● 强效和中效CYP3A诱导剂。

10 受试者在首次venetoclax使用前3天内曾进食以下水果:● 西柚或西柚产物;● 塞维利亚柑橘(包括含塞维利亚柑橘的果酱);●杨桃。

11 已知的受试者对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶过敏。

12 受试者的心血管疾病状态为纽约心脏协会分级≥2级。2级定义为患有心脏疾病的患者静息时无症状,但日常体力活动后会出现乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛。

13 受试者表现出其他临床显著的不能控制状况,包括但不限于以下:●不能控制的和/或活动性全身性感染(病毒性、细菌性或真菌性);● 中性粒细胞减少伴发热;● 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检验阳性;● 乙型肝炎病毒DNA>定量下限;● 需要治疗的慢性丙型肝炎

14 受试者存在严重的心血管、内分泌、肝脏、免疫性、代谢、神经系统、精神心理、肺部或肾脏疾病病史,根据研究者的意见,可能会对受试者参与研究产生不良影响。对于过去6个月内对以上任何的疾病进行干预的患者,必须获得研究者及艾伯维医学监查员的沟通意见。

15 女性受试者处于妊娠期或哺乳期,或者认为她将在研究过程中或末次给药 venetoclax 后约 30 天内怀孕。

16 在研究过程中或末次给药 venetoclax 后约 90 天内其配偶将怀孕或他要捐献精子的男性受试者。

17 受试者在入组研究前2年内患有除CLL外的活动性恶性肿瘤,以下除外:● 充分治疗后的宫颈原位癌;●充分治疗后的基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌;● 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检验阳性;● 既往存在局限期恶性肿瘤并已通过手术有效切除(或使用其他手段治疗)。

18 受试者患有吸收不良综合征或其他状况以至于影响肠道给药。

 

6. 研究者信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省(州)

城市

1

江苏省人民医院

李建勇

中国

江苏

南京

2

上海交通大学医学院附属瑞金医院

李军民

中国

上海

上海

3

苏州大学附属第一医院

李彩霞

中国

江苏

苏州

4

浙江大学医学院附属第一医院

金洁

中国

浙江

杭州

5

中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)

李增军

中国

天津

天津

6

南方医院

冯茹

中国

广东

广州

7

福建医科大学附属协和医院

胡建达

中国

福建

福州

8

山东省立医院

王欣

中国

山东

济南

9

华中科技大学同济医学院附属同济医院

周剑峰

中国

湖北

武汉

10

中国医学科学院北京协和医院

张薇

中国

北京

北京

11

吉林大学第一医院

李薇

中国

吉林

长春

12

河北医科大学第二医院

罗建民

中国

河北

石家庄

13

四川大学华西医院

潘凌

中国

四川

成都

14

河南省肿瘤医院

魏旭东

中国

河南

郑州

15

南昌大学第一附属医院

李菲

中国

江西

南昌

16

广东省人民医院

翁建宇

中国

广东

广州

17

中国人民解放军成都军区总医院

苏毅

中国

四川

成都

18

江苏省苏北人民医院

顾健

中国

江苏

扬州

19

北京大学人民医院

杨申淼

中国

北京

北京

20

天津市肿瘤医院

张翼鷟

中国

天津

天津

 

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。

 


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