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【临床招募】恩替诺特联合内分泌治疗晚期乳腺癌III期临床研究

2018-09-06 00:00

 

【临床招募】恩替诺特联合内分泌治疗晚期乳腺癌III期临床研究

 

激素治疗后进展的ER阳性乳腺癌患者可选择的治疗有限非常有限,而恩替诺特的表观遗传机制可能扭转激素抵抗,在与芳香化酶抑制剂联合用药后,可降低对有毒化疗药物的需求和提高生存期,这一突破性发现可使更多的乳腺癌患者从恩替诺特中获益。

 

恩替诺特是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,因HDAC具有转录抑制功能,被视为是一类新兴的癌症药物靶点。并且FDA认证恩替诺特为治疗晚期乳腺癌的突破性治疗药物。

 

目前,恩替诺特联合内分泌治疗晚期乳腺癌III期临床研究已经通过国家食品药品监督管理局和国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院伦理委员会批准,正在进行患者招募。

要点提示

 

1.基本符合以下条件的患者可考虑拨打下方联系电话咨询报名。

(1)患者ECOG体能状态为0-1;

(2)经肿瘤组织病理学和分子病理学分型诊断确认为激素受体阳性,且人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性的乳腺癌患者;或病理标本检测免疫组化结果为+++;或免疫组化结果为++且ISH扩增检测结果为阳性。

(3)患者必须具有可测量病灶,或者不可测量病灶且为单纯骨转移,并且病灶不可能通过局部治疗达到治愈目的的临床III期局部晚期或转移性乳腺癌

(4)晚期肿瘤患者,既往使用过非甾体类芳香化酶抑制剂(AI)治疗后任何的时间点,疾病发生进展。辅助性非甾体类芳香化酶抑制剂(AI)治疗晚期肿瘤,治疗结束时或治疗结束后12个月内肿瘤复发;

(5)排除既往或现在有中枢神经系统转移灶,或软脑膜疾病的患者;

(6)排除目前或既往患有其他恶性肿瘤(已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外),除非已进行根治性治疗且有近5年内无复发转移的证据的患者。

2.计划招募512人,规模较大,请及时转告给身边需要的人。

研究者信息及联系电话

 

1.主要研究者信息

单位名称:中国医学科学院肿瘤医院

姓名:徐兵河

职称:主任医师

电话:010-87788814

邮箱:xubinghe@csco.org.cn

通讯地址:北京市朝阳区潘家园南里17号

邮编:100021

 

2.各主要研究单位






 

试验药物简介

 

适应症:

经非甾体类芳香化酶抑制剂(AI)治疗失败的激素受体(HR)阳性(ER阳性、PR阳性或阴性)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌

作用机制:

恩替诺特是一种口服合成的苯甲酰胺衍生物类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,HDAC是一类对染色质结构修饰和基因表达调控起重要作用的蛋白酶。HDAC过度表达影响包括乳腺癌在内的一些癌症的进程。抑制HDAC的表达或活性能够为治疗癌症提供新策略。在与芳香化酶抑制剂联合用药后,可降低对有毒化疗药物的需求和提高生存期。

研发者:

泰州亿腾景昂药业有限公司

 

实验目的

 

研究分为开放期及随机双盲期:

一、开放期

主要目的:考察联合依西美坦片在乳腺癌患者中的PK特征;

次要目的:观察和评估有效性及安全性。

二、双盲期

考察联合依西美坦片治疗是否能改善既往接受非甾体类AI治疗但仍PD的HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的有效性(PFS和/或OS为主要目的)及安全性。

 

试验设计

 

有3个试验组,有3个对照组

试验组

恩替诺特片;片剂;口服给药;1次/周,3mg(3*1mg);用药时程:直至疾病进展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失访/死亡、研究者判定需要退出、依从性差或至研究提前终止/研究中心关闭。

试验组2

恩替诺特片;片剂;口服给药;1次/周,5mg(1*5mg);用药时程:直至疾病进展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失访/死亡、研究者判定需要退出、依从性差或至研究提前终止/研究中心关闭。

试验组3

依西美坦片(英文名:Aromasin,商品名:阿诺新);片剂;口服给药;1次/天,25mg(1*25mg);用药时程:直至疾病进展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失访/死亡、研究者判定需要退出、依从性差或至研究提前终止/研究中心关闭。

对照组1

恩替诺特模拟片;片剂;口服给药;1次/周,3mg(3*1mg模拟片);用药时程:直至疾病进展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失访/死亡、研究者判定需要退出、依从性差或至研究提前终止/研究中心关闭。

对照组2

恩替诺特模拟片;片剂;口服给药;1次/周,5mg(1*5mg模拟片);用药时程:直至疾病进展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失访/死亡、研究者判定需要退出、依从性差或至研究提前终止/研究中心关闭。

对照组3

依西美坦片(英文名:Aromasin,商品名:阿诺新);片剂;口服给药;1次/天,25mg(1*25mg);用药时程:直至疾病进展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失访/死亡、研究者判定需要退出、依从性差或至研究提前终止/研究中心关闭。

 

招募对象

 

计划招募512人。

年龄18至75岁,限女性。

以下为详细招募条件,懂得较多的患者可以咨询看下,看不懂的患者只看文章开头即可,如果情况大概符合可直接联系工作人员咨询细节。

入选标准

 

  1. 签署知情同意书;
  2. 女性,年龄≥18周岁且≤75周岁(开放期研究只入组自然绝经或卵巢手术去势的患者);注:卵巢手术去势方式是指双侧卵巢切除术;
  3. 患者ECOG体能状态为0-1(分级标准详见附录1);
  4. 患者预期生存时间≥12周;
  5. 经肿瘤组织病理学和分子病理学分型诊断确认为激素受体阳性,且人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性的乳腺癌患者;注:激素受体阳性是指雌激素受体(ER)阳性、孕激素受体(PR)阴性或阳性(≥1%的染色细胞阳性则被认为是受体阳性);人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性是指:ISH检测阳性;或病理标本检测免疫组化结果为+++;或免疫组化结果为++且ISH扩增检测结果为阳性。随机化前任一时间,对任一部位(即原发的、复发的、或转移性的)肿瘤的三类受体检测结果均可用;
  6. 患者必须具有可测量病灶,或者不可测量病灶且为单纯骨转移,并且病灶不可能通过局部治疗达到治愈目的的临床III期局部晚期或转移性乳腺癌(根据通行的评价标准,RECIST 1.1版本)。随机双盲期:不可测量病灶且为单纯骨转移患者数占所有入组患者数的百分比≤20%;开放期无此要求。注:病灶评价必须在研究随机化前4周内进行。影像学检查包括头颅MRI(磁共振成像)及胸腹部(腹部扫描下限须达到髂前上棘)的增强CT(计算机X射线断层扫描),若对造影剂过敏者可选用MRI。需确保扫描部位可根据通行的评价标准RECIST1.1版本的要求进行评估。不可测量病灶是指所有其他病灶,包括小病灶(最长径<10 mm或者病理淋巴结短径≥10 mm至<15 mm)和无法测量的病灶(脑脊膜病灶、腹水、胸水、心包积液、盆腔积液、炎性乳腺癌、皮肤/肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部包块,以及囊性病变);
  7. 关于除依西美坦之外的芳香化酶抑制剂(AI)治疗。患者必须符合至少一项以下情况:晚期肿瘤患者,既往使用过非甾体类芳香化酶抑制剂(AI)治疗后任何的时间点,疾病发生进展。辅助性非甾体类芳香化酶抑制剂(AI)治疗晚期肿瘤(无论之前是否已经接受其他内分泌治疗),治疗结束时或治疗结束后12个月内肿瘤复发。在上述两种情况,除依西美坦之外的其他任何治疗(包括但不限于氟维司群、依维莫司、帕布昔利布、ribociclib、abemaciclib等其他CDK抑制剂)必须在本临床试验给药开始之日,也就是开放期研究的导入阶段第1天(D1)及随机双盲期的第1周期第1天(C1D1,Cycle 1 Day 1)的2周前全部完成;
  8. 在下列两种情况下,依西美坦治疗可以被允许:在C1D1前4周内给予;如果停用西依美坦后的无疾病间隔时间>12个月,则既往辅助性的依西美坦治疗是可以被允许的;
  9. 既往最多接受过一种化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者,其化疗结束时间与临床试验随机化时间的间隔应≥4周;
  10. 既往放疗结束时间与临床试验随机化时间的间隔应≥2周,且患者必须已从放射治疗的毒副反应中得到恢复(恢复至1级及以下);注:当患者发生癌性骨病变时,如果在放疗靶区之外的可测量或不可测量病灶能够持续被追踪评估,可给予患者骨痛部位或将发生病理性骨折部位的放射治疗;
  11. 患者可以接受调节骨代谢的药物治疗,如二膦酸盐和RANK-L(核因子κB配体受体激活剂,如地舒单抗);调节骨代谢治疗需在本临床试验给药1周前开始,除因为临床实际情况需要修改治疗方案,整个临床试验过程中必须使用同一药物;
  12. 在开放期研究导入阶段前及随机双盲期研究随机前1周(7天)内,患者必须具备适当的血液学指标、肝肾功能,定义如下:血红蛋白(HgB)≥ 90 g/L;血小板计数≥100×10^9 /L; 绝对中性粒细胞计数≥ 1.5×10^9 /L;血肌酐≤2.0 mg/dL; 总胆红素< 1.5 ×ULN(正常值上限)(≤3 mg/dL,如有 Gilbert综合征);谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST≤2.5×ULN;如有肝转移,则ALT和AST均应≤5×ULN;
  13. 开放期研究入组自然绝经或卵巢手术去势的患者。随机双盲期研究入组绝经后、绝经前/围绝经期和停经女性患者;有受孕生育能力的患者需同意在参与研究期间和停止研究治疗后3个月内使用公认有效的方法避孕(包括含有精子灭活的避孕套、阴道隔、口服或注射的避孕药等)或禁止性生活;满足以下任一条者,都可认为达到停经状态:已行子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术等不可逆的绝育手术,但不包括输卵管结扎术;年龄≥60岁;年龄<60岁,自然停经≥12个月,在近1年内没有接受化疗、他莫西芬、托瑞米芬或卵巢去势的情况下,血促卵泡激素(FSH)及雌二醇(E2)水平在绝经后范围内(FSH>40 IU/L,且E2<30 pg/ml);年龄<60岁,正在服用他莫西芬或托瑞米芬的患者,血促卵泡激素(FSH)及雌二醇水平(E2)在绝经后范围内(FSH>40 IU/L,且E2<30pg/ml)。注:不满足以上停经标准被认为是处于绝经前或围绝经期;绝经前/围绝经期女性患者均需同意使用伴随用药LHRH激动剂戈舍瑞林方可入组,且需在随机化前至少4周开始接受LHRH激动剂治疗; 如果患者在进入研究前使用过其他LHRH激动剂,必须在试验期间转用戈舍瑞林。

排除标准

 

  1. 患者既往或现在有中枢神经系统转移灶,或软脑膜疾病;
  2. 目前或既往患有其他恶性肿瘤(已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌除外),除非已进行根治性治疗且有近5年内无复发转移的证据;
  3. 患有无法控制的或严重的心血管疾病,如筛选前6个月内发生过难治性心绞痛、充血性心力衰竭;筛选前12个月内发生过心肌梗死;任何有明显临床意义的室性心律失常病史、QT间期延长;有脑血管意外病史、有症状且需药物治疗的冠状动脉心脏病;
  4. 存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液(如胸水和腹水);
  5. 有免疫缺陷病史,包括HIV检测阳性;
  6. 有显著的临床消化道功能异常,可能影响口服药物的摄入、转运或吸收(如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等);
  7. 既往用药导致的毒性反应尚未恢复或毒性评估仍大于1级或基线状态(脱发除外);
  8. 患者在入组前使用过或在研究期间预期使用HDAC抑制剂(如丙戊酸、恩替诺特、伏力诺他、西达本胺等);
  9. 患者已知对依西美坦、恩替诺特或其他具有苯甲酰胺结构的药物(如泰必利、瑞莫必利、氯波必利等)过敏;绝经前/围绝经期女性患者对戈舍瑞林过敏;
  10. 任何精神或神经疾病引起的认知障碍,包括癫痫和痴呆等;
  11. 在开放期首次用药前及双盲期临床试验随机前2周(14天)内患有临床上未控制的活动性感染疾病如急性肺炎、乙型肝炎活动期(乙型肝炎表面抗原检测阳性,且DNA拷贝数大于正常值范围上限)等;
  12. 在开放期首次用药前及双盲期临床试验随机前4周(28天)内接受过大型外科手术(研究者根据既往病史资料进行判断),有重大外伤或骨折;
  13. 接受过器官移植;
  14. 怀孕或哺乳期妇女;
  15. 在研究期间计划接受其他抗癌治疗或其他研究性药物的患者;
  16. 筛选前4周(28天)参加过其他任何药物临床试验或正在接受其他临床试验治疗(参与一项研究的总生存期随访患者除外);
  17. 研究人员认为不适合参加本临床试验的患者。

 

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