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治疗肾癌、肝癌、甲状腺髓样癌,广谱抗癌药卡博替尼不良反应汇总

2019-08-14 00:00


治疗肾癌、肝癌、甲状腺髓样癌,广谱抗癌药卡博替尼不良反应汇总

作者:春风健康


   什么是卡博替尼?

  卡博替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,可作用的靶点包括MET、VEGFR-1、-2和-3、AXL、RET、ROS1、TYRO3、MER、KIT、TRKB、FLT-3和TIE-2。

  卡博替尼 甲状腺髓样癌 晚期肾癌 RCC

  2012年,FDA批准卡博替尼用于治疗甲状腺髓样癌,商品名Cometriq。

  卡博替尼 甲状腺髓样癌 晚期肾癌 RCC

  2016年4月,FDA批准卡博替尼用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾癌(RCC)患者,商品名Cabometyx。

  2017年12月,FDA批准卡博替尼扩大适应症,用于晚期肾癌一线治疗。

  2019年1月14号,美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。

  卡博替尼 甲状腺髓样癌 晚期肾癌 RCC

  除以上适应症,卡博替尼还有非小细胞肺癌软组织肉瘤前列腺癌乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中被证实有较好的治疗效果。

  更多治疗数据参考阅读:《细说9个靶点的“神药”——卡博替尼,神药虽神但切勿盲目购买》

  Cometriq与Cabometyx不同

  1、Cometriq与Cabometyx的主要成分都是卡博替尼。

  2、Cometriq为胶囊剂,适应症为:甲状腺髓样癌(MTC);

  Cabometyx为片剂,适应症为:晚期肾癌患者(肾细胞癌)、曾接受过索拉非尼药物治疗的肝癌患者(肝细胞癌)

  3、Cometriq胶囊剂规格有:20mg、40mg、60mg ;

  Cabometyx片剂规格有:140 mg(一粒80mg,三粒20mg胶囊)100 mg(一粒80mg,一粒20mg胶囊)60 mg(三粒20mg胶囊)

  4、不要用Cabometyx片剂代替Cometriq胶囊

  虽然卡博替尼“一药多用”,堪称万能,但再准的狙击手也有脱靶误伤的时候,于是就会出现各种副作用,严重者可危机生命。服用卡博替尼可能出现的副作用有哪些呢?

  FDA针对Cometriq胶囊给出的黑框警告:

  FDA(美国食品药物管理局)发出的警告,用于警告医生和病人某样有潜在风险和严重副作用及安全问题的药品。  卡博替尼 甲状腺髓样癌 晚期肾癌 RCC

  卡博替尼可能导致的严重副作用

  出血

  卡博替尼可导致严重出血,可能导致死亡。在接受卡博替尼片剂治疗的患者中,3至5级出血事件的发生率为5%。

  接受卡博替尼胶囊治疗的患者中,≥3级出血事件的发生率为3%。

  如果发生3级或4级出血应停止使用卡博替尼。近期有出血史的患者, 包括咯血,呕血或黑便,不可或停止使用卡博替尼。

  穿孔和瘘管

  接受卡博替尼片剂治疗的患者,包括致命病例在内,瘘管发生率为1%。胃肠道穿孔,包括致命病例,发生率为1% 

  接受卡博替尼胶囊治疗的患者,胃肠道穿孔和瘘管发生率分别为3%和1%,有致命病例,发生率小<1% 。 有4%的患者出现包括气管、食道在内的非胃肠道瘘,其中有两例(1%)致命病例。

  监测患者瘘管和穿孔的体征和症状,包括脓肿和脓毒血症。对于出现无法适当处理的瘘管或胃肠道穿孔的患者,应停止卡博替尼治疗。

  血栓性疾病

  卡博替尼增加了血栓事件发生的风险。在接受卡博替尼治疗患者中有致命的血栓事件发生。

  卡博替尼片剂治疗患者静脉血栓栓塞发生率为7%(包括4%肺栓塞),动脉血栓栓塞发生率为 2%。在接受卡博替尼治疗患者中有致命的血栓事件发生。

  卡博替尼胶囊静脉血栓栓塞发生率为6%,动脉血栓栓塞发生率为 2%。

  对于发生急性或严重心肌梗死,或需要药物干预的动脉或静脉血栓栓塞事件的患者应停用卡博替尼。

  高血压和高血压危象

  卡博替尼可引起高血压,包括高血压危象。据报道,接受卡博替尼片剂治疗患者的高血压发生率为36%(其中17%为3级,<1%为4级)。

  接受卡博替尼胶囊治疗患者的1~2级高血压发生率为61%,安慰剂组发生率为30%。

  对于不可控制的高血压患者不建议使用卡博替尼治疗;在卡博替尼治疗期应定期检测血压;药物治疗不能充分控制高血压时,停止用卡博替尼;当血压得到控制后,恢复使用卡博替尼并减少剂量;对于无法用抗高血压治疗控制的严重高血压或者是高血压危象应停止使用卡博替尼。

  腹泻

  接受卡博替尼片剂治疗的患者中有63%发生腹泻, 3级腹泻发生率为11%。

  对于无法忍受的2级腹泻、标准止泻治疗无法控制的3级腹泻或4级腹泻,停用卡博替尼直到腹泻改善到1级,之后恢复卡博替尼并减少剂量。

  掌跖红斑感觉异常

  手足皮肤反应很常见并且可能很严重。如果接受卡博替尼治疗患者手掌或脚底出现皮疹,发红,疼痛,肿胀或水疱,请立即告知您的医护人员。

  接受卡博替尼治疗的患者中有44%出现掌跖红斑感觉异常(PPE), 13%的患者出现3级PPE。

  如果出现无法耐受的2级PPE或3级PPE,应停用卡博替尼直至改善到1级,之后恢复卡博替尼并减少剂量。

  蛋白尿

  接受卡博替尼片剂治疗的患者中,有7%观察到蛋白尿不良反应。

  接受卡博替尼胶囊治疗的患者中,有2%(4例)观察到蛋白尿不良反应。其中一例患有肾病综合征,而接受安慰剂的患者则没有。在卡博替尼治疗期间定期监测尿蛋白。肾病综合征患者停用卡博替尼。

  颌骨坏死

  在接受卡博替尼治疗的患者中,下颌骨坏死(ONJ)的发生率≤1%。 颌骨坏死可表现为下颌疼痛,骨髓炎,骨炎,骨质侵蚀, 牙齿或牙周感染,牙痛,牙龈溃疡或糜烂,持续性下颌疼痛或口腔、下颌术后愈合缓慢。

  在使用卡博替尼前和使用期间定期进行口腔检查。建议病人保持良好的口腔卫生习惯。如果有预先确定的牙科手术或侵入性牙科手术,术前应至少28天停用卡博替尼。对进展的ONJ停用卡博替尼直到完全治愈。

  伤口并发症

  接受卡博替尼治疗的患者中有伤口并发症的报道,在预先确定的手术前至少28天停用卡博替尼,术后根据临床判断伤口愈合情况恢复卡博替尼。对于出现需要医疗干预的伤口裂开或伤口并发症的患者,停用卡博替尼。

  可逆性后部白质脑病综合征

  可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)是一种MRI特征性发现、诊断为皮质下血管源性水肿的综合征,可发生于接受卡博替尼治疗的患者中。对任何出现癫痫、头痛、视觉障碍、意识混乱或精神功能改变的患者进行RPLS评估。发生RPLS的患者停用卡博替尼。

  胚胎毒性

  根据动物研究数据及其作用机制,孕妇接受卡博替尼可导致胎儿损害。 在器官发育过程中给怀孕的动物服用低于临床推荐剂量的卡博替尼,其胚胎发育不良,并增加了大鼠骨骼变化和兔子内脏变化及畸形的发生率。

  建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用卡博替尼治疗期间和最后一次使用后4个月内使用有效的避孕措施。

  卡博替尼 甲状腺髓样癌 晚期肾癌 RCC

  卡博替尼片剂使用剂量调整

  对于不良反应剂量调整

  出现以下情况,停用卡博替尼:

  ①无法耐受的2级不良反应

  ②3级或4级不良反应

  ③下颌骨坏死

   解决或改善不良反应 (即,恢复到基线或1级),减少剂量如下:

  ① 如果以前每天接受60mg的剂量,则以每天40mg的剂量恢复治疗。

  ②如果以前每天接受40mg的剂量,则以每天20毫克的剂量恢复治疗。

  ③如果以前每天接受20mg的剂量,若耐受,恢复到20mg,否则,停用卡博替尼。

  出现以下情况,永久停用卡博替尼:

  ①严重出血

  ②进展的胃肠道穿孔或难以处理的瘘管

  ③严重血栓栓塞事件(如心肌梗死、脑梗死)

  ④高血压危象或严重高血压

  ⑤肾病综合症

  ⑥可逆性后部脑白质病综合征

  与强CYP3A4抑制剂联合用药剂量调整

  常见强CYP3A4抑制剂:酮康唑,伊曲康唑,克拉霉素,阿扎那韦,茚地那韦等

  将每日卡博替尼剂量减少20mg(例如,从60mg减少到40mg或从40mg减少到20mg)。停用强CYP3A4抑制剂2 ~ 3天后,恢复之前使用的剂量。

  与强CYP3A4诱导剂联合用药剂量调整

  常见强CYP3A4诱导剂:苯妥英钠,卡马西平,利福平,利福布汀,利福喷汀,苯巴比妥,圣约翰草等。

  在耐受范围内,将每日卡博替尼剂量增加20mg (例如,从60mg增加到80mg或从40mg增加到60mg)。停用强诱导剂2 - 3天后,恢复之前使用的剂量。每日剂量不要超过80mg。

  中、重度肝病患者的剂量调整

  中度肝功能损害患者(Child-Pugh B)将卡博替尼起始剂量降低至每日40 mg。重度肝功能损害患者(Child-Pugh C)避免使用卡博替尼。

  卡博替尼 甲状腺髓样癌 晚期肾癌 RCC

  卡博替尼胶囊使用剂量调整

  注:不要用卡博替尼片代替卡博替尼胶囊。

  对于不良反应剂量调整

  出现以下情况,停用卡博替尼胶囊:

  ①4级血液学毒性不良反应

  ②3级或更高级别的非血液学不良反应

  ③无法耐受的2级不良反应

  ① 如果以前每天接受140mg的剂量,则以每天100mg的剂量恢复治疗。(一粒80 mg,一粒20 mg)

  ②如果以前每天接受100mg的剂量,则以每天60毫克的剂量恢复治疗。(三粒20mg)

  ③如果以前每天接受60mg的剂量,若耐受,恢复到60mg,否则,停用卡博替尼胶囊。

  出现以下情况,永久停用卡博替尼胶囊:

  ①严重出血

  ⑤肾病综合症

  ⑥颌骨坏死

  ⑦可逆性后部脑白质病综合征

  将每日卡博替尼胶囊剂量减少40mg(例如,从140mg减少到100mg或从100mg减少到60mg)。停用强CYP3A4抑制剂2 ~ 3天后,恢复之前使用的剂量。

  在耐受范围内,将每日卡博替尼胶囊剂量增加40mg (例如,从140mg增加到180mg或从100mg增加到140mg)。停用强诱导剂2 - 3天后,恢复之前使用的剂量。每日剂量不要超过180mg。

  结语

  总体来说,卡博替尼片剂与胶囊可能导致的副作用大体相似,片剂相比胶囊更易出现腹泻不良反应。在用药剂量调整上,两种制剂剂量不同,切不可用片剂或胶囊互相代替服用。在服药过程中,如果出现任何不适应及时与主治医师沟通调整剂量或停药,不建议自主增量或减量。

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