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膳食补充剂硫酸软骨素竟与黑色素瘤大有关系

2018-03-19 00:00


膳食补充剂硫酸软骨素竟与黑色素瘤大有关系



图片来源于网络

        《分子细胞》杂志今天出了一项新研究,按说已经挺安全的硫酸软骨素,居然也是个要小心的对象!这项研究来自埃默里大学 Jing Chen 教授团队。研究者们发现,4- 硫酸软骨素竟然会加速携带 BRAF V600E 突变的黑色素瘤生长,并能够导致对 BRAF 抑制剂的耐药性。

        另一方面,对黑色素瘤的其他致癌突变形式,例如 NRAS 和 PI3KCA 突变,则没有同样的效果。机制上,这种促癌效果与软骨素合成的关键酶有关 [1]。



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        这意味着,如果携带 BRAF V600E 突变的癌症患者服用硫酸软骨素,很可能会加重病情;对于那些尚未发病的癌前携带者 / 已经治愈的携带者,他们发病 / 复发的风险也会更高。

        4- 硫酸软骨素(CHSA)是硫酸软骨素的四种亚型之一,它的硫酸化位点位于第四个碳原子上。CHSA 也是人体内主要分布的两种硫酸软骨素亚型之一 [2]。

        硫酸软骨素可是一种很常见的膳食补充剂了,它是软骨结构的重要结构成分,常常和葡萄糖胺配合使用来治疗关节炎等疾病 [3]。按理说,硫酸软骨素是一种挺安全的膳食补充剂。根据欧洲抗风湿联盟(EULAR)的标准,硫酸软骨素的毒性水平仅为 6(0-100),是关节炎最安全的药物之一[4]。在长期口服的情况下,安全性可达六年[5]。所以对于那些多病缠身的患者,服用硫酸软骨素来替代药品,是很多医生都会推荐的选择。

        不过,虽然安全性实验做了一堆,但是到底都没有涉及参与人群的基因背景,所以对于那些有特定突变的人来说,硫酸软骨素到底是好是坏还不能下定论。



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        在诸多致癌突变中,BRAFV600E 不说如雷贯耳,也谈得上鼎鼎大名了。每年造成约九千人死亡的黑色素瘤,就有 50% 患者携带 BRAF V600E 突变。同时它还发生在结直肠癌、甲状腺癌、肺癌乳腺癌胃癌、卵巢癌等癌症中。所以靶向 BRAF 突变也是目前癌症研究很重要的一环。

        Jing Chen 教授团队就是在研究 BRAF V600E 突变黑色素瘤中发现,一种与软骨素相关的酶居然是一个十分重要因素!这种酶叫做硫酸软骨素葡萄糖醛酸转移酶(CSGIcA-T,CSG),它是软骨素合成过程中的关键酶,在 BRAF V600E 突变黑色素瘤中表达异常升高。所以研究者这才把硫酸软骨素补剂和黑色素瘤联系起来。

        研究者尝试在小鼠模型中进行了实验,给携带不同突变肿瘤的小鼠喂食 CHSA 补剂,喂食量相当于正常的人体补充量。结果不出所料,服用了 CHSA 的小鼠肿瘤生长速度大增,一个月之后,肿瘤大小几乎达到了对照组的三倍!另一方面,无 BRAF V600E 突变的小鼠却没表现出这种异常加速。



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        上:BRAF V600E 突变肿瘤小鼠,可见 CHSA 组明显肿瘤生长速度较快

        下:无 BRAF 突变肿瘤小鼠,CHSA 不影响肿瘤生长速度

        更令人不可小觑的是,服用 CHSA 补剂的突变小鼠,很明显地表现出了对 BRAF 抑制剂的耐药性!



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        分组同上图

        可见服用 CHSA 小鼠对 BRAF 抑制剂不敏感

        研究者进一步利用基因敲低的方法探究了这背后的机制。他们发现,高浓度的循环 CHSA 会导致对著名抑癌基因 PTEN 的抑制,激活了下游的 PI3K-AKT 通路!这个通路不用奇点糕多讲,想必大家也都知道这是个关键的癌细胞相关通路。

        这也就能解释为什么 BRAF V600E 突变才会让 CHSA 华丽转身,完成从好人到反派的蜕变——因为其他相关的突变,例如 NRAS 和 PI3KCA,都是本身就会激活 PI3K-AKT 通路的,自然不差 CHSA“锦上添花”。



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        不同突变情况下 CHSA 的作用情况

        从另一个角度来看,黑色素瘤特有的这种 BRAF V600E 突变 -CSG 升高,也能够解释为什么在黑色素瘤中 BRAF 突变这么常见。不过 CSG 升高又是个什么道理,这还需要研究者的进一步探究。

        目前来说,把 CSG 作为治疗癌症的靶点,恐怕还比较困难。毕竟软骨素是人体正常需要的物质,简单地抑制它的产生,恐怕会带来一系列相关的疾病。医生和患者能做的,就是对膳食补充剂慎重再慎重,看起来无伤大雅、实际上却会对治疗产生莫大影响的例子已经数不胜数了。

        放疗通过产生活性氧(ROS)杀死癌细胞,抗氧化剂必然会影响疗效 [6];N- 乙酰半胱氨酸和维生素 E 可能会通过减少 p53 表达加速肺癌进展[7];N- 乙酰半胱氨酸会促进黑色素瘤转移[8]……更多的长期影响还有待研究者去探明。

 

        参考资料:

        [1]http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30108-4

        [2] Lamari, F.N., and Karamanos, N.K. (2006). Structure of chondroitin sulfate.Adv. Pharmacol. 53, 33–48.

        [3] Clegg, D.O., Reda, D.J., Harris, C.L., Klein, M.A., O’Dell, J.R., Hooper, M.M.,Bradley, J.D., Bingham, C.O., 3rd, Weisman, M.H., Jackson, C.G., et al.(2006). Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N. Engl. J. Med. 354, 795–808.

        [4] Jordan KM; Recommendations Arden NK. EULAR (2003). "an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT)". Ann Rheum Dis. 62 (12): 1145–1155. doi:10.1136/ard.2003.011742

        [5] Hathcock, J.N., and Shao, A. (2007). Risk assessment for glucosamine and chondroitin sulfate. Regul. Toxicol. Pharmacol. 47, 78–83.

        [6] Schwingshackl, L., Boeing, H., Stelmach-Mardas, M., Gottschald, M.,Dietrich, S., Hoffmann, G., and Chaimani, A. (2017). Dietary supplements and risk of cause-specific death, cardiovascular disease, and cancer: a systematic review and meta-analysis of primary prevention trials. Adv. Nutr.8, 27–39.

        [7] Sayin, V.I., Ibrahim, M.X., Larsson, E., Nilsson, J.A., Lindahl, P., and Bergo,M.O. (2014). Antioxidants accelerate lung cancer progression in mice. Sci.Transl. Med. 6, 221ra15.

        [8] Le Gal, K., Ibrahim, M.X., Wiel, C., Sayin, V.I., Akula, M.K., Karlsson, C., Dalin,M.G., Akyurek, L.M., Lindahl, P., Nilsson, J., and Bergo, M.O. (2015). €Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice. Sci. Transl. Med.7, 308re8.

 


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