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免疫疗法,只知PD-1?全球最新免疫疗法汇总——前列腺癌篇

2019-08-12 00:00


免疫疗法,只知PD-1?全球最新免疫疗法汇总——前列腺癌篇
文章来自:中国药闻   作者:春风健康


  上个月,2019年美国临床肿瘤年会(ASCO)落下帷幕,大会上传递出的各种试验数据犹如雪中送炭,给广大病友及医务工作者带来了战胜病魔的信心!

  不过,大部分人获得的信息都是单个的大会报告信息解读,都是分散的,不成系统。今天彭医生换个思路,带着大家一起温故而知新,结合这次ASCO的最新成果,给大家归纳一下前列腺癌的免疫治疗现状及最新进展。

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  我们知道,前列腺癌的临床诊断主要依靠完整的病史采集,结合直肠指诊、血清PSA、经直肠前列腺超声和盆腔MRI等辅助检查,而确诊前列腺癌需要通过前列腺穿刺活检进行病理检查。

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  前列腺穿刺活检

  前列腺癌的恶性程度可通过组织学分级进行评估,最常用的是Gleason评分系统,依据前列腺癌组织中主要结构区和次要结构区的评分之和,将前列腺癌的恶性程度划分为2~10分,恶性程度最低的是1+1=2分,最高的是5+5=10分。

  前列腺癌的治疗需结合病理分期,是否转移等情况来制定个性化治疗方案。

  总体来说,早期前列腺癌的治疗方法有放射性粒子植入、根治性前列腺切除术、根治性外放射治疗;

  中晚期前列腺癌患者应采用综合治疗方法,如手术+放疗、内分泌治疗+放疗及免疫治疗等等。近几年免疫治疗的兴起,为中晚期前列腺癌患者带来了新的曙光。

  免疫治疗的原理在于激活宿主免疫细胞特异性攻击前列腺癌细胞,并产生肿瘤特异性免疫。基于这种机制,前列腺癌的免疫治疗可以适用于前列腺癌的所有临床阶段,尤其为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)提供了弥足珍贵的治疗方法。

  下面让我们总结一下前列腺癌的免疫治疗方法:

  一、以疫苗为基础的免疫治疗

  免疫治疗以疫苗为基础,其目标是刺激机体产生针对肿瘤抗原特异性的抗肿瘤免疫反应,同时最大限度地减少对人体正常组织的损伤。目前关于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)免疫治疗的主要疫苗包括自体细胞来源疫苗、DNA疫苗、肿瘤细胞疫苗和肽类疫苗等。

  1、Sipuleucel-T

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  Sipuleucel-T(Provenge,普罗文奇)是首个获得FDA批准应用于临床的肿瘤疫苗制剂,它于2010年4月由美国Dendreon公司研发,主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者,可有效延长患者生存期,且毒副作用较轻。

  APC介导的免疫反应是Sipuleucel-T作用原理的基础。APC是指能够加工处理抗原并提呈给T细胞的一类细胞。

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  抗原被APC识别摄入、加工处理后提呈给T细胞并使其活化,活化的T细胞分泌IL-2、IL-12、IL-4等多种细胞因子,最终激活细胞毒性T细胞和B细胞,产生免疫应答。在人体对肿瘤细胞的免疫反应中,细胞毒性T细胞介导的细胞免疫发挥主要作用。

  一项III期的临床试验(D9902b,也称为IMPACT试验)共纳入512例无症状或症状轻微的CRPC患者,随机分为2组,分别接受Sipuleucel-T 及安慰剂治疗。

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  参考来源:https://www.provenge.com/PROVENGE-You

  结果显示,接受Sipuleucel-T治疗的患者的中位总生存时间为25.8个月,而安慰剂组为21.7个月,与安慰剂组相比,Sipuleucel-T 组患者的死亡风险降低了22.5%,中位总生存时间延长了4.1个月。

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  Provenge(Sipuleucel-T)在美国发展历程图

  2、DNA疫苗

  DNA疫苗是将载有编码靶抗原DNA的载体注射到患者体内,通过在体内表达靶抗原激活机体免疫系统。最近应用编码PAP的DNA疫苗治疗CRPC患者的I/II期临床试验结果显示,半数患者出现PAP特异的免疫反应,治疗过程中,中位PSA倍增时间由6.5个月延长到8.5个月,治疗1年后延长到9.3个月。

  3、DCvax疫苗

  DCvax疫苗是前列腺特异性膜抗原多肽疫苗,同样是基于DC的肿瘤疫苗。II期临床试验显示总有效率为24%;局部复发的前列腺癌患者中,总有效率为27%。

  4、个体化多肽疫苗

  个体化多肽疫苗(PPV)是指根据肿瘤患者的个体遗传基因结构和功能差异,从一系列候选多肽中选出至多4种与人类白细胞抗原A1亚型(HLA-A1)匹配的多肽所制成的肿瘤疫苗。

  II期临床试验结果显示PPV组患者的中位无进展生存时间为8.5个月,而标准剂量组为2.8个月,表明PPV与低剂量细胞毒性药物联合治疗CRPC可产生额外的抗肿瘤作用与更小的免疫抑制。

  二、PROSTVAC—VF

  一种利用病毒作为载体的免疫治疗,优点在于可以模拟自然感染病毒。

  ProstVac-VF是以2个编码PSA的重组痘病毒为载体的免疫治疗方法,其中牛痘病毒载体作为初始免疫,随后给予禽痘病毒加强免疫 ,两种重组病毒还同时编码3种协同刺激分子(B7.1,ICAM-1,LAF-3),也被称为TRICOM 。

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  这些表达PSA的痘病毒载体通过感染上皮细胞发挥作用,细胞死亡后,含有靶抗原的细胞碎片被APC识别加工,并提呈给CD4 、CD8 T细胞,诱导免疫反应。

  一些早期的临床试验表明,接受ProstVac治疗的患者耐受性良好,副反应轻微(发烧和注射部位反应)。在一项125例mCRPRC患者参与的多中心II期临床试验中,ProstVac治疗组和安慰剂组比较,差异无统计学意义(P=0.600),但ProstVac组患者可以获得8.5个月的生存获益,且3年生存率为30%,而安慰剂组为17%。

  三、以细胞为基础的免疫治疗

  GVAX是一种典型的以细胞为基础的免疫治疗,它利用GM-CSF基因通过不同的方法(非病毒载体和病毒载体)修饰自体或异体的肿瘤细胞,后经射线照射杀死肿瘤细胞制成。通过多次给予患者皮下免疫注射,诱发患者机体产生肿瘤特异性的细胞免疫反应,从而达到特异性毁损肿瘤细胞的目的。

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  GVAX的应用范围包括雄激素依赖性前列腺癌细胞系LNCaP和去势抵抗性前列腺癌细胞系PC3。尽管最近关于GVAX的临床试验并没有取得理想中的治疗效果,但是依然对前列腺癌免疫治疗的发展有着启示和指导意义。

  四、免疫位点阻断剂

  免疫检查点抑制剂最近倍受瞩目,多种类型的肿瘤治疗中,都可以看见它的身影(包括转移性黑素瘤、非小细胞肺癌肾细胞癌等)。

  免疫检查点主要包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4),程序性死亡分子-1(PD-1)和其配体(PD-L1)等一类免疫抑制性的分子。

  其生理学功能是调节免疫反应的强度和广度,从而避免正常组织的损伤和破坏。而肿瘤细胞往往利用免疫检查点的特性来逃避免疫细胞的攻击。

  免疫检查点抑制剂是免疫检查点的特异性抗体,通过与免疫检查点结合干扰免疫系统的自我调节机制,从而增强T细胞活性和抗肿瘤效应。

  1、CTLA-4阻断剂

  T细胞表面的CD28与APC表面的B7分子相结合,是T细胞活化的重要的第二信号。CTLA-4 同样表达于T细胞表面,与B7分子的亲和力是CD分子的20倍,通过与CD28竞争B7分子的结合位点,从而抑制T细胞的活化,下调抗肿瘤免疫反应 。目前研究较深入的CTLA-4阻断剂是Ipilimumab。

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  一项多中心随机双盲III期试验(CA184-043)纳入了799例多西他赛治疗后疾病进展(大于等于1处骨转移)的mCRPC患者,在接受针对骨转移的放疗后,随机分为2组,每3周予以Ipilimumab或安慰剂治疗4次,结果显示,Ipilimumab治疗组患者的中位总生存期与安慰剂组比较,差异无统计学意义(P=0.053)。

  2、PD-1阻断剂

  PD-1是另一个最近研究较多的免疫位点,PD-1与其配体结合可抑制T细胞功能。研究发现多种人类肿瘤都有PD-1上调,且PD-1的表达增多往往和较差的预后相关。阻断PD-1可有效增强抗肿瘤免疫反应,且不良反应小 。

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  目前Nivolunab等PD-1抗体和PD-L1抗体在黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和膀胱癌的治疗中显示出较强的活性,故也有学者研究PD-1抗体在前列腺癌治疗中的应用。

  有学者分别开展2项探讨PD-1抗体治疗实体瘤疗效的I期临床试验,2项研究中共包括25名mCRPC患者,但未观察到客观反应。目前正在进行II期试验(NCT02312557)以进一步了解PD-1抗体治疗mCRPC的疗效。

  五、ASCO免疫治疗最新进展

  在今年的ASCO上,一项验证奥拉帕尼对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗作用的临床试验——TOPARP公布出了可喜的临床数据。

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  TOPARP试验分为TOPARP-A和TOPARP-B两个阶段。

  其中,TOPARP-A试验选取了50名mCRPC患者(其中100%接受过紫杉醇,98%接受过阿比特龙或者恩杂鲁胺,29%接受过卡巴他赛治疗),实验剂量为400mg bid。

  最后共有49名患者参与最终评估,其中16名患者获得PR,占比33%(16/49),并且其中12人治疗时间≥6个月,而其中16例患者的DDR中检测出纯合子缺失/有害突变,并且这部分患者中有14名患者(88%)对奥拉帕尼有反应。

  TOPARP-B试验专门研究奥拉帕尼对DDR基因突变的前列腺癌患者的疗效,实验结果:

  (1)总体人群的综合反应率(composite response rate)为46.7%,300mg组的综合反应率为39.1%,400mg组的综合反应率为54.3%。

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  (2)亚组分析中,BRCA1/2+占32.7%,ATM+占21.4%,CDK12+占21.4%,PALB2+占7.1%,其他占21.4%。

  (3)BRCA1/2+组的综合反应率最高,达83.3%。ATM+组的综合反应率为36.8%,CDK12+组的综合反应率为25.0%,PALB2+组的综合反应率为57.1%,其他组的综合反应率为20.0%。

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  综上所述,前列腺癌的免疫治疗,为中晚期前列腺癌患者开辟了一条新的途径!

  目前用于前列腺癌的所有免疫疗法中,最成功的是以疫苗为基础的免疫治疗,特别是Sipuleucel-T作为FDA批准的第一个肿瘤疫苗制剂,用于治疗无症状的或者轻微症状的mCRPC,试验证明可有效延长患者的生存时间。

  但我们需要明确的是,Sipuleucel-T给予患者的生存获益是相对有限的,特别是其在延缓前列腺癌进展、降低PSA值、延长生存时间、控制治疗费用及治疗可行性等方面存在许多不足之处,仍然需要我们不断探索和完善。

  目前,多种前列腺癌免疫治疗方法百家争鸣,免疫疗法与其他疗法的合理联用或序贯联用将有力推动前列腺癌的治疗与研究。因此我们相信,在人们的不懈努力下,前列腺癌免疫治疗有潜力发展为一项成熟有效的治疗方法,最终造福无数患者!

  参考文献:

  (1)韩苏军,张思维,陈万青等.中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析.临床肿瘤杂志。

  (2)郑国洋,王伟 ,陈山等. 前列腺癌免疫治疗进展. 中国临床医师杂志

  (3)王宗平,朱绍兴等. 前列腺癌免疫治疗进展. 保健医学研究与实

  (4)ARLEN PM, SKARUPA L, PAZDUR M, et al. Clinical safety of viral vector based prostate cancer vaccine strategy [J]. J urol,2007,178(4):1515-1520. DOI:10.1016/j. juro. 2007.05.117.

  (5)EDER JP, KANTOFF PW ROPER K, et al. Aphase I trial of are combinant vaccina virus expressing prostate-specificantigen in advanced prostate cancer[J].Clinancer Res,2000(6):1632-1638.

  (6)MARCHALL JL,HOYER RJ, TOOMEY MA, et al. Phase I study in advanced cancer patient of a persified prime-and boost vaccination protocol using recombinant vaccine virus and recombinant nonreolicating avipox virus to elicit anti-carcinoembryonicantigen immune responses[J].J Clini Oncol, 2000, 18(23):3964-3973.DOI:10.1200/JCO.2000.18.23.3964.

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