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重磅!华领医药糖尿病新药Dorzagliatin全球首个II期试验成功有效

2018-05-11 00:00


重磅!华领医药糖尿病新药Dorzagliatin全球首个II期试验成功有效


奇点网 / 2018-05-11
 

       最近关于某药酒的事儿,在医疗圈里也算是沸沸扬扬了,而各种各样的争鸣声中,有一种观点应该是说出了很多人的心声:“国外药企大把砸钱研发新药,而国内的某些企业大头都放在营销和推广上,这就是差距啊,所以中国患者的用药往往比国外落后了一个时代级……”

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得了病与其求神拜佛,不如把这些大名鼎鼎的制药巨头一个个拜了,效果嘛奇点糕就不保证了……

       企业行为归企业,可不能用这么一句话抹杀中国医生和科学家们的努力。作为现代医学发展道路上的追赶者,中国暂时的落后实属正常,不过假以时日,中国智慧终会在人类攻克一个个疾病难关的过程中闪光。

       上周末的《柳叶刀 - 糖尿病与内分泌学》上就刊登了中国医学科研的一条好消息:华领医药(Hua Medicine)旗下的糖尿病新药 Dorzagliatin(HMS-5552)单药治疗有效降低了患者糖化血红蛋白水平,成为全球首个临床 II 期试验成功的调节人体“葡萄糖感应器”药物 [1]!

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成功的糖尿病药物,医生和患者绝对绝对不会嫌太多

       糖尿病新药研发,可以说是激烈程度丝毫不逊色于癌症领域的战场,毕竟面对在全球数亿患者的巨大市场上分一杯羹的诱惑,哪个药企能不动心呢?近年来虽然已经涌现出 SGLT- 2 抑制剂、DPP- 4 抑制剂和 GLP- 1 受体激动剂这新型降糖药的“三巨头”,不过探索全新治疗手段的努力显然还不会止步。

       随着基础科研的进展,新的降糖作用位点和机制也不断涌现,而与朝气蓬勃的它们比起来,已被发现了 50 年的葡萄糖激酶(Glucokinase)算得上是“爷爷级”了,这种酶在胰岛、肝脏、肠道等多处都有分布,可以影响胰岛素和胰高血糖素的分泌,调节餐后肝糖原的合成,作用相当重要 [2-3]。

       有观点认为,以葡萄糖激酶在全身糖代谢中起到的调节作用,将它称为人体的“葡萄糖感应器”毫不过分。而这个感应器的作用有多大呢?1992 年,《自然》上的两篇论文证实,如果编码葡萄糖激酶的基因出现突变,导致它失去作用,就足以单独诱发 2 型糖尿病 [4-5]!

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成功的糖尿病药物,医生和患者绝对绝对不会嫌太多

       糖尿病新药研发,可以说是激烈程度丝毫不逊色于癌症领域的战场,毕竟面对在全球数亿患者的巨大市场上分一杯羹的诱惑,哪个药企能不动心呢?近年来虽然已经涌现出 SGLT- 2 抑制剂、DPP- 4 抑制剂和 GLP- 1 受体激动剂这新型降糖药的“三巨头”,不过探索全新治疗手段的努力显然还不会止步。

       随着基础科研的进展,新的降糖作用位点和机制也不断涌现,而与朝气蓬勃的它们比起来,已被发现了 50 年的葡萄糖激酶(Glucokinase)算得上是“爷爷级”了,这种酶在胰岛、肝脏、肠道等多处都有分布,可以影响胰岛素和胰高血糖素的分泌,调节餐后肝糖原的合成,作用相当重要 [2-3]。

       有观点认为,以葡萄糖激酶在全身糖代谢中起到的调节作用,将它称为人体的“葡萄糖感应器”毫不过分。而这个感应器的作用有多大呢?1992 年,《自然》上的两篇论文证实,如果编码葡萄糖激酶的基因出现突变,导致它失去作用,就足以单独诱发 2 型糖尿病 [4-5]!

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本次论文的第一作者和试验主持者,南京鼓楼医院朱大龙教授

       试验共招募到 258 名符合入组标准(40-75 岁,糖化血红蛋白超过 7.5% 等)的 2 型糖尿病患者,分别服用 12 周不同剂量的 Dorzagliatin(每日单次口服 75mg、100mg、两次 50mg 和两次 75mg)和安慰剂,试验的主要终点定为糖化血红蛋白的降低程度,这一指标目前已经广泛用于评价糖尿病患者的血糖控制。

       与安慰剂组患者相比,每日口服两次 Dorzagliatin,可以单独作为治疗用药,降低患者的糖化血红蛋白水平,其中最大剂量组患者(单次口服量 75mg,每日共 150mg)的平均下降幅度达到 1.12%,这已经达到了目前大红大紫的 SGLT- 2 抑制剂药物达格列净大剂量治疗时的水平 [13]!

       进一步的分组分析显示,此前没有使用过降糖药的患者,接受 Dorzagliatin 治疗的效果最好,糖化血红蛋白下降最多可达 1.21%,且病史较长的患者也可以明显受益 [15];随着剂量的增加,糖化血红蛋白降至 7% 以下的患者比例会不断上升,最高可达 35%,同时低血糖等不良事件的发生率并不会明显增加。

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不同剂量 Dorzagliatin 治疗降低糖化血红蛋白的效果示意图,其中每日两次口服 75mg 的治疗组效果最好,
也是研究团队认为今后临床试验中应该使用的治疗起始量

       《柳叶刀 - 糖尿病与内分泌学》配发的社论表示,与此前同类药物的临床试验相比,Dorzagliatin 不仅体现了良好的长期疗效,不良事件的发生率也显著降低,不过由于研究对象仅限于中国患者,结论还有待大规模临床 III 期试验的证实,同时药物价格也会成为决定 Dorzagliatin 未来应用的重要因素[14]。

       目前 Dorzagliatin 的临床试验已经进入 III 期阶段,毕竟没有自己的技术累积,即使靠钱砸来了国外的先进成果,最终也会受制于人,这样的事例多年来实在是数不胜数啊,中国科研人们,继续努力吧~

       参考资料:

       1.Zhu D, Gan S, Liu Y, et al. Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.

       2.Matschinsky F M. Glucokinase as glucose sensor and metabolic signal generator in pancreatic β-cells and hepatocytes[J]. Diabetes, 1990, 39(6): 647-652.

       3.Matschinsky F M, Magnuson M A, Zelent D, et al. The network of glucokinase-expressing cells in glucose homeostasis and the potential of glucokinase activators for diabetes therapy[J]. Diabetes, 2006, 55(1): 1-12.

       4.Froguel P H, Vaxillaire M, Sun F, et al. Close linkage of glucokinase locus on chromosome 7p to early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Nature, 1992, 356(6365): 162.

       5.Vionnet N, Stoffel M, Takeda J, et al. Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Nature, 1992, 356(6371): 721.

       6.Grimsby J, Sarabu R, Corbett W L, et al. Allosteric activators of glucokinase: potential role in diabetes therapy[J]. Science, 2003, 301(5631): 370-373.

       7.Matschinsky F M. Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8(5): 399.

       8.Chikara G, Sharma P K, Dwivedi P, et al. A Narrative Review of Potential Future Antidiabetic Drugs: Should We Expect More?[J]. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2017: 1-11.

       9.Kiyosue A, Hayashi N, Komori H, et al. Dose‐ranging study with the glucokinase activator AZD1656 as monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2013, 15(10): 923-930.

       10.Meininger G E, Scott R, Alba M, et al. Effects of MK-0941, a novel glucokinase activator, on glycemic control in insulin-treated patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2011, 34(12): 2560-2566.

       11.Xu H, Sheng L, Chen W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of novel glucokinase activator HMS5552: Results from a first-in-human single ascending dose study[J]. Drug design, development and therapy, 2016, 10: 1619.

       12.http://www.huamedicine.com/cn/show_news.asp?s_id=5

       13.Ferrannini E, Ramos S J, Salsali A, et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Diabetes Care, 2010, 33(10): 2217-2224.

       14.Scheen A J. New hope for glucokinase activators in type 2 diabetes? The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018.
 


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