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革命性新药NKTR-214;联合PD-1治疗实体瘤72﹪肿瘤缩小

2018-06-11 00:00

 

革命性新药NKTR-214;联合PD-1治疗实体瘤72﹪肿瘤缩小

 

小编解读

在今年的ASCO年会上,有一个万众瞩目的革命性明星抗癌药,代号NKTR-214。其和PD-1抑制剂联用,可大幅度提高PD-1抑制剂的有效率,甚至连PD-L1阴性也有效,给无数癌症患者带来希望。

说起NKTR-214,还得先说PD-1/PD-L1抑制剂。作为最近几年抗癌治疗领域最炙手可热的明星,已经被美国FDA批准用于十几种癌症的治疗,包括非小细胞肺癌肝癌胃癌等。成功地激起了学术界和患者对免疫治疗的热情,很多创新药公司都投入了新型PD-1的研发。而NKTR-214是一个“神助攻”的定位。试想

如果能将PD-1的效果提高一倍?

如果能将PD-1的有效范围提高一倍?

有时候神助攻也能成为巨星!就像足球界的大咖齐达内~

接下来我们就来全面了解一下这位“神助攻”选手。

起源于古老抗癌药

NKTR-21是起源于20多年前的古老抗癌药的全新选手,NKTR-214并不神秘,它源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素2(简称IL-2)。IL-2是最早的免疫治疗药物。早在1992和1998年,美国FDA就批准了IL-2药物(Aldesleukin)用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤,有效率在15%-20%,能使近10%-15%的患者活过5年,这个疗效真的很不错了。

不过,由于临床使用的剂量很高,IL-2的副作用很大,比如严重的低血压和血管渗漏综合征。在当时,使用IL-2治疗的患者必须住院,24小时密切观察,稍有不慎就有生命危险。所以,巨大的副作用限制了IL-2的使用,多数临床医生并不敢轻易碰它。

但仅仅是在IL-2分子上添加6个聚乙二醇(简称PEG)修饰,就让这个堪称最古老的肿瘤免疫治疗药物,以一种全新的面目再次王者归来。

NKTR-214起效原理

在IL-2分子上添加6个聚乙二醇(简称PEG)的产物本身是个无活性的药物(下图左侧紫色);神奇的是,给肿瘤患者注射之后,这6个PEG修饰会逐渐脱落,形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式(下图右边两个绿色)。

所以,NKTR-214本质是一个20多年前就上市的老药-IL-2的升级版,副作用更低,特异性更好(更容易激活CD8而不是Treg细胞),可以更高效的激活免疫系统,这也是它跟PD-1搭配使用的基础。

上图显示:接受NKTR-214治疗后CD8+T细胞数量增加显著多于Tregs。

Ib期试验成果

2017年11月来自美国MD安德森癌症中心的Adi Diab教授公布了NKTR-214联合PD-1用于晚期肿瘤患者的临床数据。NKTR-214联合纳武单抗治疗实体瘤,能使72﹪的肿瘤缩小。

本实验一共招募38位晚期肿瘤患者,包括11位晚期的恶性黑色素瘤、5位非小细胞肺癌和22位肾癌的患者。O药的剂量是240mg,2周1次,或者360mg,3周1次。

而新药NKTR-214的剂量是0.003或者0.006mg/kg,2周1次,或者3周1次。最终摸索出来,最佳的剂量安排是:NKTR-214按照0.006mg/kg,3周1次O药 360mg,3周1次,是最合适的安排。

在可评估的36位患者中,33位患者的肿瘤稳定不进展,疾病控制率91%;26位患者的靶病灶都有缩小,肿瘤缩小比例高达72%,具体如下图:

1、非小细胞肺癌患者

NKTR-214联合纳武单抗治疗晚期实体瘤的Ib期临床试验包括了5例非小细胞肺癌患者,这5例全都是PD-L1阴性,全都是EGFR、ALK野生型(经典靶向药易瑞沙克唑替尼等均无法使用者),全都是先前未接受过免疫治疗的患者。

结果5例非小细胞肺癌患者中有1例患者完全缓解,有2例患者部分缓解(肿瘤直径缩小超过30%),疗效显著!

由此上述试验确定了NKTR-214联合纳武单抗的II期临床试验推荐剂量为NKTR-2140.006毫克/公斤,每三周静脉滴注1次,纳武单抗360毫克,每3周静脉滴注1次。

2、肾癌患者

13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中,有效率为60%,1位患者完全缓解,疾病控制率为80%,平均起效时间为1.9个月。起效的患者截止到目前均未发生耐药。而一线治疗失败的7位患者,再接受该组合方案治疗,有效率只有14%——所以,好药还是要先用呀。数据如下:

3、黑色素瘤患者

1位未接受其他治疗的晚期恶性黑色素瘤患者中,8位患者肿瘤明显缩小,有效率73%,10位患者肿瘤稳定不进展,控制率91%。数据如下:

4、副作用

只有1位患者出现了3-4级副作用,其他的副作用均为较轻微的1-2级副作用。常见的表现为:乏力、流感样症状、皮疹、瘙痒、头痛、腹泻、关节痛以及食欲下降。

Ⅱ期试验结果

2018年6月3号,ASCO年会上,NKTR-214更新了联合PD-1抗体的临床数据:针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌,有效率分别是50%/46%/60%。

1、黑色素瘤:有效率50%

本次一共招募了28位晚期黑色素瘤患者, 14位患者肿瘤明显缩小,有效率50%;20位患者肿瘤稳定不进展,肿瘤控制率71%。

2、肾癌:有效率46%,偏爱PD-L1阴性患者

本次招募26位肾癌患者,12位患者肿瘤明显缩小,有效率46%;20位患者肿瘤稳定不进展,控制率77%。值得一提的是,对于PD-L1阴性的17位患者来说,有效率高达53%;而PD-L1阳性的7位患者,只有2位有效,有效率只有29%,这个有点出乎意料之外。

3、尿路上皮癌:有效率60%

一共招募了10位患者,6位肿瘤明显缩小,有效率60%;7位患者肿瘤稳定不进展,控制率70%。

治疗时间只有4.6个月,免疫治疗起效慢,有效率后续还有可能提高。

总结

这份临床数据和Ib期试验成果相比较,感觉有点不够看,所以资本市场并不太满意,所以Nektar Therapeutics股票已大跌30%。

但小编认为,由于三组患者进行联合治疗的时间比较短,而免疫治疗起效慢,有效率还有可能进一步提高;或许,再过半年,又是一番景象。

虽然说Ⅱ期的试验结果比不上Ⅰ期,但是和其他药物的试验结果相比较,这个控制率还是很不错的。而且除了纳武单抗外,NKTR-214还没有试过和其他PD-1的联合使用,比如之前大显神威的派姆单抗。

所以小编还是期待这个“神助攻”选手能有更亮眼的表现,能顺利批准上市。最重要的,价钱不要太贵,毕竟PD-1就已经很贵了。

参考文献:

1.《Pivot-02: Preliminary safety, efficacy and biomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biased agonist NKTR-214 plus nivolumabin patients with locally advanced/metastatic melanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung can》

2.《NKTR-214 (CD-122-biased agonist) plus nivolumabin patients with advanced solid tumors: Preliminary phase 1/2 results of PIVOT》

参考来源:

1.http://www.nektar.com/application/files/8115/1042/7902/SITC2017_-Oral_Session_207_-_PIVOT-02_-_Adi_Diab-preso.pdf

2.http://www.nektar.com/application/files/1815/2797/2670/NKTR-214_Oral_Presentation_ASCO_02Jun2018-Final.pdf

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