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第二代PD-1抑制剂,总缓解率高达71.4%的双功能性免疫新药M7824

2018-08-15 00:00


第二代PD-1抑制剂,总缓解率高达71.4%的双功能性免疫新药M7824

  小编导读

  简单理解,M7824就是PD-L1的增强版,能同时拮抗TGF-β与PD-L1,两个系统同时起效又具有协同作用,能大幅提高治疗肺癌的有效率。此外,TGF-β或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。

  今年的2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)有不少最新研究结果引起大家的广泛关注。其中默克公司在研新药M7824备受瞩目!这是一款还在研发过程中的的双功能性免疫疗法药物,能同时靶向PD-L1通路和TGF-通路,有望唤醒和恢复免疫系统的抗肿瘤反应,达到控制肿瘤生长作用。

  非小细胞癌治疗数据

  在非小细胞肺癌患者群体中,这款创新疗法取得了良好的效果:给药剂量为500mg,PD-L1+总体缓解率(ORR)为22.6%,PD-L1高表达患者ORR为33.3%。给药剂量为1200mg时,PD-L1+总体缓解率达到了40.7%,而在PD-L1高表达患者中,总体缓解率(ORR)则高达71.4%!

  数据来源:http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217737.html

  知识点

  CR:完全缓解,Complete Response 所有靶病灶消失,无新病灶出现,且肿瘤标志物正常,至少维持 4 周。

  PR:部分缓解,Partial Response 靶病灶最大径之和减少 ≥ 30%,至少维持 4 周。

  ORR:总体缓解率,Overall Response Rate 经过治疗 CR+PR 患者总数占对于总的可评价病例数的比例。

 

  小编解读

  M7824同时有两个靶点,能同时拮抗TGF-β与PD-L1,同时靶向这两个系统或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。这样就会极大地提升药物的有效率,并降低联合用药的副作用。

  

  由于具有双靶点提升了药物的有效率,与之前使用单一靶点药物相比M7824的总体缓解率得到大大提高。

  TGF-β起到什么作用?

  联合阻断TGF-β和抗PD-L1可逆转肿瘤免疫逃逸

  参考来源:http://acir.org/weekly-digests/2018/march/tgf%CE%B2-spells-trouble-for-cancer-immunotherapy-response

  调节性T细胞以TGF-β为信号区分体内正常细胞和外源细胞,当TGF-β 信号被肿瘤利用,它就会促进肿瘤的进展并协助他们逃脱免疫系统的追捕。肿瘤细胞通过生成大量TGF-β,让癌细胞快速分离,同时抑制免疫细胞对它们的持续追杀。阻断该通路可与PD-1/PD-L1治疗起到联合作用,同时靶向这两个系统或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。

  M7824结构的组成

  M7824一端是能识别结合PD-L1的抗体,另一端则是用 TGF-β的受体,同时阻断相互独立又彼此互补的PD-L1通路和TGF-β通路能够促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。

  实验显示M7824可以特异的结合PD-L1和TGF-β的三个亚型。多种小鼠肿瘤模型证实M7824在体内的疗效:M7824让肿瘤体积在小鼠体内大幅度缩小,其疗效比单用PD-L1抗体或者TGF-β抗体要好很多。

  M7824动物试验结果

  M7824还显著的抑制了乳腺癌细胞的肺转移。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期,M7824治疗组的小鼠无一死亡,相比较对照组21天的生存中位数,M7824生存曲线数据很好,并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。

  参考文献:《Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β.》

  参考来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29343622

  M7824对多种实体瘤有效

  1、一位宫颈癌患者达到了持续完全应答(病灶都消失了)!入组M7824的临床试验后,在用药7.5个月后,CT扫描显示达到完全缓解,在13个月的再次扫描仍未发现病灶,证明反应是持久。

  2、胰腺癌患者用药4.5个月后病灶缩小30%!这位61岁的男性患者,化疗后入组M7824的临床试验,治疗3个月的CT扫描显示部分缓解,4.5个月时仍显示部分缓解(30%),半年后CT扫描显示病灶竟缩小49%!

  参考文献:《Phase 1 trial of M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in advanced solid tumors. 》

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