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重大升级!免疫疗法抗癌新机制,有望大幅提升PD-1抗癌效果

2018-09-04 00:00

 

重大升级!免疫疗法抗癌新机制,有望大幅提升PD-1抗癌效果

 

小编解读

PD-1/PD-L1机制类似,CD155与TIGIT结合则会抑制NK细胞活性,从而促进肿瘤细胞侵袭和迁移,而TIGIT抑制剂能阻断CD155与TIGIT结合,从而激活NK细胞活性杀灭肿瘤细胞。同时NK细胞激活还能促进T细胞的活性。

 

  最近,PD-1成了肿瘤圈的第一热点,6月欧狄沃(英文名OPDIVO)批准国内上市,7月可瑞达(英文名Keytruda)获批国内上市,紧接着在8月28日欧狄沃正式在国内各大药房开售,可谓风光无限。

  PD-1抑制剂已经在近十种肿瘤中被证明有疗效,它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%,晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到了16%。但仍有一个致命的缺陷:在临床中,PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效,有效率低!

  免疫检查点TIGIT

  科学家们也在不断研究新新的联用药物或免疫机制来提高免疫治疗的有效率。其中PD-1抑制剂的联合治疗成为了一个方向,部分患者通过这个方式提高了免疫治疗的有效率,例如OPDIVO联合Yervoy(ipilimumab) 用于晚期非小细胞肺癌患者。

  而免疫治疗的另一个方向是开辟新的免疫检查点抑制剂。最近,华人科学家团队实现了免疫治疗的突破——免疫检查点TIGIT抗癌机制,这也是除PD-1抑制剂之外的,另一个重要免疫治疗药物。

  免疫细胞 (immune cell)俗称白细胞,包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等。除T淋巴细胞和B淋巴细胞外,还有K淋巴细胞和NK淋巴细胞等。

  不同种类的免疫细胞职责

  这些免疫细胞中T细胞、NK细胞是消灭肿瘤细胞的主力,PD-1作用的是T细胞,而免疫检查点TIGIT则是作用于NK细胞。TIGIT免疫检查点抗癌机制的发现,也让NK细胞有了用武之地。

  PD-1机理

  PD-1是表达在T细胞表面的一个蛋白,而PD-L1则是肿瘤细胞表面的蛋白。当T细胞准备杀死癌细胞时,狡诈的癌细胞就会用PD-L1这张“公交卡”刷T细胞PD-1的“刷卡机”。PD-1一旦PD-L1结合,就相当于刷卡机识别了公家卡,立即就让癌细胞通过,也就不在杀死肿瘤细胞了。

  TIGIT作用机理

  肿瘤内的NK细胞大多表达TIGIT,而CD155在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达,但通常在人类恶性肿瘤中过度表达。 CD155过表达促进肿瘤细胞侵袭和迁移,并与肿瘤进展和预后不良有关。

  CD155 与 TIGIT 一结合NK细胞和T细胞全歇菜

  当肿瘤细胞表面的CD155结合TIGIT后,对NK功能产生了抑制。动物模型发现,即使是没有T细胞,TIGIT抗体仍旧可以逆转NK细胞的耗竭,延缓肿瘤的生长速度,缩小肿瘤的体积。由于NK细胞识别癌细胞是不依赖于肿瘤抗原的,所以拯救NK细胞很关键,而且有助于重新活化细胞毒T细胞。

  验证TIGIT机制

  为了证实TIGIT抑制剂作用机理,恢复NK细胞的杀癌活力,华人团队中的田志刚、孙汭团队在小鼠身上进行了针对TIGIT的实验:

  首先,研究人员把黑色素瘤细胞注射到TIGIT敲除的小鼠体内,与存在TIGIT的小鼠相比,缺少TIGIT的小鼠转移明显减少,总体生存率显著延长。

  经过对病灶的活检,大量NK细胞出现在肿瘤内,同时也表达了肿瘤坏死因子等,这就证实了通过对TIGIT的抑制,将能破坏肿瘤的免疫逃逸机制,从而实现通过免疫系统达成对肿瘤的杀伤。

  其次,由于部分T细胞表面同样表达有TIGIT,为了确认杀伤主力的确是NK细胞,研究人员们还构建了仅有NK细胞缺失TIGIT的小鼠模型和免疫缺陷的小鼠模型,发现:在免疫缺陷小鼠中,TIGIT抑制剂仍旧可以让NK细胞大举攻击癌细胞,延缓肿瘤的生长速度,缩小肿瘤的体积。

  NK细胞与T细胞

  抑制TIGIT之后,肿瘤体积缩小,生存期显着延长。大部分 NK 细胞都在正常表达γ干扰素、肿瘤坏死因子等增强抗癌能力因子。这意味着,肿瘤内NK细胞的耗竭,被 TIGIT 抗体逆转了。

  同时,杀伤性T细胞的抗癌能力也恢复了,γ干扰素、肿瘤坏死因子等的产生也正常了。这意味着,TIGIT 抗体不仅能恢复 NK 细胞的战斗力,还能恢复杀伤性 T 细胞的战斗力。

  一箭双雕啊。

  没有NK细胞,耗竭的T细胞救不了

  研究证明,没有T细胞的情况下,NK细胞可以正常干活。鉴于TIGIT在 NK 和T细胞上都有,那么如果没有 NK 细胞,TIGIT 抗体还能起效吗?

  为了研究两者关系,研究人员又不辞辛苦地设计了没有 NK细胞的小鼠模型。研究发现,当消除小鼠体内的 NK 细胞之后,注射到小鼠体内的黑色素瘤细胞很快就发生了肺转移,大量杀伤性 T 细胞表达 PD-1,处于耗竭状态,只有很少的杀伤性T细胞还能分泌抗癌因子。

  没了NK细胞,用 TIGIT抗体不好使了,没了抗癌效果,甚至使用PD- 1抗体抗癌效果也不好了,即使二者联用也不行。原来杀伤性 T 细胞的抗癌效果如此依赖于 NK 细胞。这是不是在一定程度上解释了有些患者在使用 PD-1/PD-L1 抗体后,却没有效果呢?背后的原因,有可能是 NK 细胞处于耗竭状态,但是没有被挽救,所以挽救耗竭的 T 细胞也就没什么效果了。

  参考资料:

  1. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity。

  2. Ana Stojanovic,Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene。

  3. T‐cell Ig and ITIM domain regulates natural killer cell activation in murine acute viral hepatitis.

  4.The Immunoreceptor TIGIT Regulates Antitumor and Antiviral CD8+ T Cell Effector Function.

  5. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. The New England Journal of Medicine.

 

 

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