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细说9靶点抗癌“神药”卡博替尼,多种癌症有效骨转移控制效果突出

2018-11-30 00:00

细说9靶点抗癌“神药”卡博替尼,多种癌症有效骨转移控制效果突出



  温馨提示:本篇文章较长,预计全文阅读时间20分钟。

  卡博替尼因为其对于癌症的广泛有效性被称为靶向药中的“万金油”,卡博替尼尚在临床试验的适应症包括:肝癌软组织肉瘤、非小细胞肺癌前列腺癌乳腺癌、卵巢癌、肠癌等,绝对是广谱抗癌啊!

  目前卡博替尼在肺癌、肾癌、肝癌、甲状腺髓样癌、和实体瘤中均收获了较好的治疗效果,对于骨转移的控制效果尤其突出。

  目前,FDA已经批准卡博替尼适应症包括:用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。

  多靶点靶向药

  卡博替尼(cabozantinib)江湖俗称XL184,是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,目前市场上很多靶向药也就1-3个靶点,而卡博替尼居然有9个靶点,在目前治疗癌症的靶向药中独占鳌头。9个靶点分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。

  卡博替尼对多癌种有效

  1、肺癌

  ①用于RET融合:总体客观有效率28%,中位无进展生存期为7个月。

  ②用于EGFR野生型经治的肺癌患者:单药卡博替尼vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期为4.3个月vs4.7个月,总生存期为9.2个月vs13.3个月。

  ③用于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者:卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%(25 of 37),22例患者肿瘤缩小>30%。

  2、肾癌

  临床研究表明卡博替尼VS舒尼替尼:中位无疾病进展期8.6个月VS 5.3个月,中位总生存期26.6个月 vs 21.2个月。

  3、肝癌

  卡博替尼治疗肝癌,疾病控制率达66%。

  4、甲状腺髓样癌

  中位无进展生存期达11.2个月。

  5、联合oppo治疗的实体瘤

  总体客观有效率是38%,疾病控制率71%。

  6、骨转移

  肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

  知识卡片

  PFS:无进展生存期,Progression-Free Survival 从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间。

  OS: 总生存期,Overall Survival 从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。

  HR:风险比,Hazard Ratio  

  卡博替尼治疗肺癌

  非小细胞肺癌患者中,有1%-2%的比例会有RET基因的重排,这些基因突变的患者可以考虑使用卡波替尼治疗。

  数据解读

  临床试验共招募了26位患者,有效率是28%,肿瘤控制率接近100%,7名患者中观察到确认的部分反应,总体反应率为28%(n = 7,95%CI 12-49%)

  治疗RET重排肺癌

  2016年,权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据。

  临床试验共招募了26位患者,有效率是28%,肿瘤控制率接近100%,大部分患者的肿瘤可以得到控制,具体数据如下图:

  在25名可评估的患者中,7名患者中观察到确认的部分反应,总体反应率为28%(n = 7,95%CI 12-49%)

  卡博替尼治疗的持续时间如所示。治疗中位时间为4.7个月(四分位数间距3.1-8.4)。12名患者(48%)接受卡博替尼治疗超过6个月,其中4名患者(16%)接受卡博替尼治疗超过一年。在分析时,4名患者(16%)仍然使用卡博替尼,其中1名患者在首次服用药物后超过3年接受治疗。

  上图中展示了3位RET融合的肺癌患者使用卡博替尼治疗的疗效展示。

  A1图患者发现TRIM33-RET基因融合,卡博替尼治疗4周后左肺叶肿瘤明显缩小(A2)

  B1图患者发现KIF5B–RET基因融合,卡博替尼治疗4周后右肺双病灶明显缩小(B2)

  C1图患者发现KIF5B–RET融合,卡博替尼治疗4周后病灶稳定。

  参考文献:

  1、Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1653-1660.

  2、 Response to Cabozantinib in Patientswith RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinomas

  治疗EGFR突变肺癌

  对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说,其实卡博替尼会是一个不错的选择。在2016年,《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据。

  数据解读

  用于EGFR野生型经治疗的肺癌患者:单药卡博替尼vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期PFS为4.3个月vs4.7个月,总生存期OS为9.2个月vs13.3个月。用于TKI治疗失败的肺癌患者:卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%。

  临床结果非常的明确:一线治疗失败的EGFR野生型患者,使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者特罗凯,生存期长。联合用药组的生存期是13.3个月,而单用卡博替尼或者特罗凯的生存期分别是9.2个月和 5.1个月,具体的临床数据如下:

  联合用药组的无进展生存期是4.7个月,而单用卡博替尼或者特罗凯的生存期分别是4.3个月和1.8个月,具体的临床数据如下:

  参考文献:

  1、Neal, J.W., et al., Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1661-1671.

  2、Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).

  治疗MET、ROS1、EGFR-TKI突变

  MET14突变是肺癌明确的致病驱动基因之一,针对此推荐使用药物是克唑替尼,也被称为I型MET抑制剂。但卡博替尼也可以覆盖MET靶点,且研究表明,I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如MET D1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。

  图示:患者肺癌手术后复发,脑部转移病灶放疗后,基因检测发现MET14突变,采用克唑替尼治疗,颅外病灶控制,但颅内病灶进展。更换卡博替尼治疗后,颅内颅外病灶均显著缩小,且转氨酶恢复。治疗比较成功。

  1、Heist RS, Sequist LV, Borger D, et al. Acquiredresistance to crizotinib in NSCLC with MET exon 14 skipping. J Thorac Oncol.2016;11:1242–1245.

  2、Activity of Cabozantinib in MET Exon 14–PositiveNSCLC with Brain Metastases。

  ROS1作为肺癌常见的驱动基因,克唑替尼获批用于此类患者的治疗。而卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点,且在克唑替尼耐药后,即ROS1发生继发耐药突变的情况下,如ROS1基因的D2033N突变及G2032R突变,位于ATP结合区可以影响药物疗效,而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。

  图示:左侧图患者基因检测发现CD74-ROS1,用克唑替尼治疗后26个月出现转移。重新基因检测发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。更换卡博替尼后4周后肿瘤明显缩小(右侧图)

  参考文献:

  A Novel Crizotinib-Resistant Solvent-Front MutationResponsive to Cabozantinib Therapy in a Patient withROS1-Rearranged Lung Cancer

  EGFR是肺癌的主要治疗靶点,在T790M及9291还未成形时,卡博替尼就因其多靶点的效用被研究者计划用于TKI耐药的患者,也因此发表了部分研究成果。在一项II期临床试验中,卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者,疾病控制率为DCR67.6%。

  参考文献:

  1、Phase II trial of XL184 (cabozantinib) pluserlotinib in patients with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer withprogressive disease on epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor therapy: a California Cancer Consortium phase II trial (NCI 9303). JClin Oncol. 2014;32:5s

  3、Kang J, Chen HJ, Wang Z, et al. Osimertiniband cabozantinib combinatorial therapy in an EGFR-mutant lung adenocarcinomapatient with multiple MET secondary-site mutations after resistance tocrizotinib.J Thorac Oncol. 2017 Nov 8. pii: S1556-0864(17)32874-5.

  卡博替尼治疗甲状腺骨髓瘤

  2012年,卡博替尼胶囊被FDA批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌。

  临床结果

  与安慰剂相比,卡博替尼治疗进展性转移性髓样甲状腺癌中位PFS(11.2VS 4.0个月)

  与安慰剂相比,卡博替尼的中位OS数值增加了5.5个月(26.6 VS 21.1个月)。然而,该差异没有达到统计学显着性(95%CI,0.64-1.12;P=0.24)。

  参考文献:

  1、http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc

  2、Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819

  卡博替尼治疗肾癌

  2017年,一篇发表在JCO上的临床数据刷新了肾癌一线治疗十几年的数据,卡波替尼的治疗效果远优于肾癌一线用药——舒尼替尼(索坦)。

  2016年,Cabometyx 被FDA批准用于先前接受过抗血管生成治疗的患者的晚期肾细胞癌,2017年12月19日,FDA批准它升级到晚期肾细胞癌一线治疗。

  小编解读

  卡博替尼与舒尼替尼相比有效率46% VS 18%,无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月,总生存期30.3个月 VS 21.8个月。与舒尼替尼相比,卡博替尼使疾病进展或死亡率降低34%。  

  临床设计

  招募157位晚期初诊的肾癌患者,一线使用卡博替尼(79人)或者舒尼替尼(78人)。卡博替尼剂量每天60mg;舒尼替尼剂量每天50mg,用4周,停2周。

  卡博替尼时间中位无进展生存期(PFS)为8.2个月(95%CI,6.2至8.8个月),舒尼替尼为5.6个月(95%CI,3.4至8.1个月)。与舒尼替尼相比,卡博替尼使疾病进展或死亡率降低34%。

  无进展生存期的Kaplan-Meier图

  使用卡博替尼的中位总生存期为30.3个月(95%CI,14.6至35.0个月),而舒尼替尼为21.8个月(95%CI,16.3至27.0个月)具体临床数据如下:

  总生存期的Kaplan-Meier图

  参考文献:

  1、Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol, 2017. 35(6): p. 591-597.

  晚期肝癌新希望

  2018年5月,美国食品药品监督管理局(FDA)已正式受理卡博替尼的补充新药申请(sNDA),治疗既往接受过治疗的肝细胞癌患者。该申请拟在2019年1月14日前完成审批决定。

  目前在中晚期HCC患者的一线治疗上,索拉非尼仍是一枝独秀,是全球范围内唯一一个被批准用于晚期肝癌的靶向药物。那么经索拉非尼治疗进展后,二线治疗该如何选择呢?

  近期发表在NEJM上的一项III期研究(CELESTIAL研究)表明,Cabozantinib(卡博替尼)在治疗晚期肝细胞癌(HCC)的关键性III期临床研究CELESTIAL中,实现了总生存期和无进展生存期的显著延长。

  小编解读

  卡博替尼(Cabozantinib)治疗索拉非尼治疗后进展的晚期HCC患者总生存期可达10.2个月(安慰剂对照组为8.0个月),无进展生存期为5.2个月(安慰剂对照组为1.9个月),64%的患者疾病得到控制。

  实验结果解读

  CELESTIAL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验,在全球19个国家超过100个临床中心举行,使用卡博替尼治疗晚期HCC患者。该研究主要终点是总生存期(OS),次要终点是无进展生存期(PFS)和客观反应率(ORR)。

  结果显示,与安慰剂组相比,卡博替尼组显著延长了OS。卡博替尼组与安慰剂组相比:

  (1)中位OS:10.2 vs. 8.0个月(HR=0.76, 95%CI:0.63-0.92,P=0.005);

  (2)中位PFS:5.2 vs. 1.9个月(HR=0.44,95%CI:0.36-0.52,P<0.001=;

  (3)ORR: 4% vs<1%(P=0.009)。

  研究的结果

  研究共纳入707名HCC患者,按2:1的比例随机分配至卡博替尼组(60mg/天)和安慰剂组。所有入组患者先前均接受过至少1次以上的索拉非尼系统性治疗,并且疾病出现进展。

  卡博替尼组的中位总生存期为10.2个月,安慰剂组为8.0个月(死亡风险比为0.76;95%置信区间,0.63-0.92;P = 0.005);

  卡博替尼组中位无进展生存期为5.2个月,安慰剂组为1.9个月(疾病进展或死亡风险比为0.44;95%CI,0.36-0.52;P<0.001);卡博替尼组客观反应率为4%,安慰剂组则小于1%(P = 0.009)。

  不良反映映情况

  卡博替尼组与安慰剂组相比:

  (1)3/4级不良事件发生率:68% vs. 36%;

  (2)最常见的高级别不良事件是手足皮肤反应(17% vs. 0%), 高血压(16% vs. 2%), 天冬氨酸氨基转移酶水平升高(12% vs. 7%), 疲劳(10% vs. 4%)和腹泻(10% vs. 2%)。

  总结

  与安慰剂组相比,卡博替尼治疗组有更长的OS和PFS。卡博替尼组中高度不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍,但总体可控。

  参考:Ghassan K. Abou-Alfa, M.D., Tim Meyer, M.D., Ann-Lii Cheng, et al.Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:54-63.

  联合PD-1抗体:控制率71%

  现在很多临床试验都在进行PD-1抗体进行联合的研究。而有数据表明卡博替尼可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用,所以研究人员设计了临床试验,探索卡博替尼和Oppo是否联合使用会更好,结果还不错!

  临床设计

  招募了24名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。

  给药剂量

  卡博替尼每天40mg或者60mg联合Oppo 1mg/kg或者3mg/kg,Oppo 2周一次。

  临床结果

  18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%,有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展,所以疾病控制率是71%。

  副作用

  常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等,没有严重的致死的副作用,不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。

  最后,研究人员认为卡博替尼联合Oppo的副作用可控,不过卡博替尼的剂量60mg太高,40mg联合3mg/kg的Oppo不错。

  卡博替尼治疗骨转移

  骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归,特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨转移的发生率高达70%以上,肺癌的数据报导不一,有的高达85%。

  数据解读

  临床结果显示,卡博替尼对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

  在一项II期篮氏研究中,采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。下图为两位骨转移的mCRPC患者,在疾病进展的情况下,每天接受40mg的卡博替尼治疗,6周后,骨扫描显示骨转移情况明显好转。

  参考文献:

  2、A Dose-Ranging Study of Cabozantinib in Men with Castration-ResistantProstate Cancer and Bone Metastases.

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