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AZD1775联合疗法治疗癌症患者TP53突变,控制率达90%!

2018-12-06 00:00

AZD1775联合疗法治疗癌症患者TP53突变,控制率达90%!


 

  TP53 基因作为最常见的一个突变基因,41% 的患者都有携带,尤其是高级别浆液性卵巢癌(98%),食管腺癌(89%)和小细胞肺癌(85%)患者。其次是 KRAS 基因,携带者占所有患者的 15%,有 90% 的胰腺癌患者和 44% 的结肠癌患者都携带它的突变。目前发现肝癌乳腺癌、卵巢癌、胃癌肠癌、食道癌、肺癌、等人类多发肿瘤与p53基因关联度最高。

  主要癌种和主要基因突变的对应以及突变类型的比例

  TP53基因是什么?

  TP53是一种重要的抑癌基因,在正常细胞中低表达,在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时,P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期,把损伤修复,如不能修复则促进细胞凋亡。

  TP53基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质。在所有恶性肿瘤中,40%以上会出现该基因的突变,由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子,控制着细胞周期的启动,从细胞分裂初始这个蛋白就起着决定性作用了。如果这个细胞受损,又不能得到修复,则P53蛋白将参与启动过程,使这个细胞在细胞凋亡中死去。有TP53缺陷的细胞没有这种控制,甚至在不利条件下继续分裂。细胞中抑制癌变的基因“TP53”会判断DNA变异的程度,如果变异较小,这种基因就促使细胞自我修复,若DNA变异较大,“TP53”就诱导细胞凋亡。

  TP53基因突变治疗药物

  针对这种占癌症基因突变高比例的TP53基因,研发针对性的药物一直是一个难题。 不过药品研发人员的努力总是会有回报的,今天,小编就介绍一个最近几年正在研发,初步数据充满希望的TP53突变靶向药——AZD1775。

  AZD1775I期临床试验, 控制率53%

  在I期临床试验中,一共入组了222个其他治疗失败的、无药可用的晚期癌症患者,接受AZD1775治疗。

  临床试验结果

  10%患者肿瘤明显缩小;53的患者疾病不再进展,疗效保持稳定超过6周。其中获益的肿瘤主要包括:卵巢癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤、大肠癌、皮肤癌等。

  其中,卵巢癌、头颈部鳞癌患者获益最多。对于卵巢癌患者,TP53突变的患者,有效率21%;无P53突变的患者,有效率低于10%。

  AZD1775联合卡铂,卵巢癌,有效率43%

  由于一期试验中,AZD1775治疗卵巢和头颈部鳞癌效果突出,所以药厂进行了进一步针对卵巢癌的临床试验。这次试验共入组了24名对铂类抵抗TP53突变卵巢癌患者(这类卵巢癌患者是最难治的一类)。24名铂类化疗抵抗的卵巢癌,接受了AZD1775+卡铂治疗,3周为一个疗程。

  结果显示:

  AZD1775治疗铂类抵抗TP53突变卵巢癌患者有效率为43%,其中包括6%的病人肿瘤完全消失。疗效维持时间最长的病人,已经超过了42个月,目前依然未见肿瘤复发。

  AZD1775+顺铂+多西他赛头颈部鳞癌:控制率90%

  本次临床试验入组了12名局部IIIB/IVB期的头颈部鳞癌,均为不可切除、边界可切除的患者。12名患者入组后,接受的是AZD1775+顺铂+多西他赛治疗,AZD1775每周连着吃5次(第一天2次、第二天2次、第三天1次),顺铂和多西他赛按照常规剂量。

  12名患者接受治疗,1人由于过敏反应不能耐受化疗退出试验,1人由于无法吞咽AZD1775退出试验。最终10人顺利接受了治疗,5名患者肿瘤明显缩小,4名患者肿瘤稳定——治疗有效率为50%,疾病控制率90%。

  最终有7名患者接受了手术治疗,2名患者术后的病理检查提示:完全没有找到有活性的癌细胞,AZD1775联合化疗让全身的癌细胞完全缓解了。

  4号患者具有T4a / b广泛的颊侧/牙槽肿瘤并具有下颌侵入。在125mg(DL1)的4周周期后达到令人印象深的完全响应,在手术时,没有观察到临床可检测的肿瘤。

  结果显示:

  总体来说,AZD1775与顺铂+多西他赛的联合治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者具有良好的耐受性,且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。

  参考文章:

  《里程碑!全球首个万人晚期癌症测序成果发布,或开启癌症诊疗新模式》

  《Mutational landscape of metastatic cancerrevealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients.》

  《A Phase I Clinical Trial of AZD1775 in Combination with Neoadjuvant Weekly Docetaxel and Cisplatin before Definitive Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma》

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