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immu-132针对晚期或转移三阴性乳腺癌四种治疗方案无进展后获突破

2019-01-02 00:00


immu-132针对晚期或转移三阴性乳腺癌四种治疗方案无进展后获突破

作者:春风健康


  乳腺癌是最常被诊断出的癌症,也是全球女性癌症相关死亡的主要原因,2012年估计有170万例病例和521,900例死亡,分别占总癌症病例的25%和癌症相关死亡的15%。

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  三阴性乳腺癌(TNBC),定义为缺乏雌激素和孕激素受体,以及人表皮生长因子受体2(HER2)基因扩增缺失,占乳腺癌总数的15%-20%。由于其具有很强的侵略性,TNBC的死亡率很高,转移后中位生存期仅为10到13个月。

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  目前市面上相关药物的无进展生存期(PFS)仅为不到3.5个月,因此科研人员评估了一种抗体-药物偶联物-sacituzumab govitecan (IMMU-132),其以Trop-2为靶点,可升高TNBC中糖蛋白的水平。Trop-2是一个分子量46 kD的糖蛋白,最初在滋养性癌细胞系中被鉴定且在多种表皮癌中过表达,其过表达与包括乳腺癌在内的多种癌症的预后不良相关。

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  IMMU-132包含一个毒性载荷-SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱),它是一种拓扑异构酶I抑制物,可引起双链DNA断裂,导致细胞凋亡。伊立替康是SN-38的前体药,在包括转移性乳腺癌等的实体瘤中具有活性,但其复杂的药理学性质限制了SN-38的运输(其效力比伊立替康高100至1000倍),且导致耐受性差,在大约三分之一的患者中引起3至4级腹泻。相反,IMMU-132可以向肿瘤输送更高水平的SN-38,同时改善治疗指数。在晚期实体癌症(包括转移性TNBC)中进行的一项I期剂量发现试验显示出令人鼓舞的结果,IMMU-132在没有预先根据是否由Trop-2表达引起肿瘤的前提下筛选出的患者身上显示出良好的治疗效果。该研究的II期试验扩大了选定癌症的数量。目前正在进行的III期ASCENT试验招募之前用过两种全身化疗方案治疗的患者,也就是患者经过了两种治疗方案治疗且都失败了,目前在进行三线治疗。

  II期临床试验结果

  应用IMMU-132治疗TNBC,这些病人中有41%是三线使用IMMU-132,59%的病人是四线及更多使用IMMU-132,也就是59%的病人经过了四种以上治疗方案但是仍然无法有效控制病情,17%的病人使用了免疫检查点抑制剂,80%的病人出现肝转移。

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  总的来说,30%(69中21名)的患者达到了客观反应指标-其中19人病灶部分缓解(PR),2人完全缓解(CR),69.5%(69中48名)的患者实现了肿瘤负担减轻。达到客观反应的中位时间为1.9个月(范围,1.3-13.4个月),在第一次反映评估时21名受访者中的13名(69%)的病灶实现了超过30%的缩小。21名受访者中的9人(43%)继续接受治疗至最少12个月,中位反应持续时间为8.9个月(95% CI,6.1-11.3个月),11例患者病情稳定至少6个月,临床收益率(完全缓解+部分缓解+病情稳定6个月)为46%。

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  之前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者(4人中3人)应用IMMU-132后得到了部分缓解,这些患者中只有一人对抗PD-L1抗体具有4个月的抗肿瘤反应时间。

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  截至目前,无进展生存期(PFS)的中位时间为6.0个月(95% CI,5.0-7.3个月),总体生存(OS)中位时间为16.6个月(95% CI,11.1-20.6个月)。这些发现包括两名患者,他们的疾病在RECIST 1.1中随着新的脑损伤而进展,但在全脑照射后继续使用IMMU-132治疗。一名患者的非CNS靶病变保持稳定,持续9.1个月,而另一名患者的非CNS靶病变维持部分缓解达7.5个月。

  下图显示两组治疗反应实例:第一名患者先前接受过4种不同的治疗方案,其中两种在转移性治疗方案中,PD-L1抑制剂是最后一种治疗方案。她在1.7个月内达到部分缓解,肿瘤最大减少54%,反应持续时间为14.4个月。另一名患者的部分缓解时间为10.8个月,肿瘤最大减少66%,同时包括了广泛的皮肤受累的缓解和癌症相关疼痛的显着改善。

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  总 结

  使用IMMU-132进行单制剂治疗具有良好的耐受性,并且在严重的转移性TNBC患者中具有较高活性。这些结果支持在TNBC中进一步测试该抗体-药物偶联物的作用,作为治疗靶标和预测生物标志物,Trop-2值得进一步研究。

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