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3篇NEJM:PD-1抗体治疗晚期肾癌“疗效不凡”,O药、K药、B药大战在即

2019-04-03 00:00


3篇NEJM:PD-1抗体治疗晚期肾癌“疗效不凡”,O药、K药、B药大战在即

作者:春风健康


  药物:PD-1/PD-L1抗体

  杂志:NEJM

  亮点:

  1)两篇NEJM论文公布了Bavencio和Keytruda一线治疗晚期肾细胞癌的结果

  2)B药联合axitinib使患者无进展生存显著延长

  3)K药联合axitinib使患者总生存期和无进展生存期更长,客观缓解率更高

  4)O药、K药、B药晚期肾癌“大战”开战在即

  3月21日,顶级医学期刊NEJM同时发布了两篇论文,揭示了以PD-1/PD-L1抗体联合疗法一线治疗晚期肾细胞癌相关的进展。

图片来源:NEJM

  题为“Avelumab plus Axitinib versus Sunitinibfor Advanced Renal-Cell Carcinoma”的论文一[1]写道,在一项单组Ib期试验中,PD-L1抗体Bavencio(avelumab)联合axitinib(阿西替尼)治疗使得晚期肾细胞癌患者获得了客观缓解。名为JAVELIN Renal 101的III期试验纳入了先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者,将Bavencio+axitinib与标准治疗sunitinib(舒尼替尼)进行了对比。

  患者以1:1的比例被随机分配到“Bavencio+ axitinib组”或“sunitinib组”。“Bavencio+ axitinib组”的患者每两周静脉注射一次Bavencio (10 mg/kg),此外每天口服2次axitinib(5 mg);sunitinib组的患者每天口服一次sunitinib(50 mg),持续给药4周(6周一个疗程)。两个独立的主要终点是PD-L1阳性肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。一个关键的次要终点是所有患者的无进展生存期,其它终点包括客观缓解和安全性。

  共有886名患者接受了评估,其中442名患者接受了Bavencio+ axitinib联合治疗,444名患者接受了sunitinib治疗。560名PD-L1阳性肿瘤患者中,“Bavencio+ axitinib组”和“sunitinib组”的中位无进展生存期分别为13.8个月和7.2个月;而纳入所有患者一起统计时,两组的中位无进展生存期分别为13.8个月和8.4个月。

  在PD-L1阳性肿瘤患者中,“Bavencio+axitinib组”和“sunitinib组”的客观缓解率分别为55.2%和25.5%;而纳入所有患者一起统计时,两组的客观缓解率分别为51.4%和25.7%。

  “Bavencio+axitinib组”和“sunitinib组”中分别有99.5%和99.3%的患者发生不良事件,每组≥3级不良事件的发生率分别为71.2%和71.5%。

  研究小组认为,这些数据表明,接受Bavencio+ axitinib作为一线治疗的晚期肾细胞癌患者的无进展生存期明显长于接受sunitinib作为一线治疗的患者。

  题为“Pembrolizumab plus Axitinib versusSunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma”的论文二[2]写道,在一项纳入先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者的Ib期试验中,PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)与axitinib的联合显示出了抗肿瘤活性,但在这类患者中,是否” Keytruda+axitinib”比sunitinib疗效更好仍未知。

  在开放标签III期试验(KEYNOTE-426)中,861名先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者被随机分配,接受“Keytruda+axitinib”(432名患者)或sunitinib(429名患者)治疗。Keytruda每3周静脉注射一次(200mg),axitinib每天口服两次(5 mg);sunitinib的给药方式与JAVELIN Renal 101试验相同。试验的主要终点是意向性治疗(ITT)人群的总生存期和无进展生存期;关键次要终点是客观缓解率。

  中位随访12.8个月后,“Keytruda+axitinib组”在12个月仍存活的患者比例约为89.9%;sunitinib组这一数据为78.3%。“Keytruda+axitinib组”的中位无进展生存期为15.1个月,sunitinib组这一数据为11.1个月。两组的客观缓解率分别为59.3%和35.7%。Keytruda联合axitinib治疗的益处与PD-L1的表达无关。“Keytruda+axitinib组” ≥3级不良事件的发生率为75.8%,sunitinib组这一数据为70.6%。

  总结来说,研究者们认为,在先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者中,与用sunitinib治疗相比,Keytruda+axitinib联合治疗使得患者总生存期和无进展生存期更长,客观缓解率更高。

  在PD-1/PD-L1抗体的竞争中,适应症大战非常激烈。收获最多的Keytruda已拿下十多个癌种(上表),但目前已被批准用于肾细胞癌治疗的PD-1/PD-L1抗体只有OPDIVO。

  去年4月,NEJM杂志也披露了OPDIVO联合Yervoy( CTLA-4抗体)治疗晚期肾细胞癌的数据[3]。

  名为CheckMate 214的III期试验比较了“OPDIVO+Yervoy联合治疗”与sunitinib对先前未接受治疗的透明细胞晚期肾细胞癌的疗效。患者也是以1:1的比例被分配接受“OPDIVO+Yervoy”或sunitinib治疗。OPDIVO(3mg/kg)和Yervoy(1 mg/kg)每3周静脉注射一次,注射4次后,再每2周注射一次OPDIVO(3mg/kg)。sunitinib的给药方式与JAVELINRenal 101试验相同。共同主要终点为预后风险中等或较差的患者的总生存期、客观缓解率和无进展生存期。

  1096名患者中,有550名患者被分配到“OPDIVO+Yervoy联合治疗组”,546名患者被分配到“sunitinib组”。两组预后风险中等或较差的患者分别为425人和422人。对这类患者中位随访25.2个月后,“OPDIVO+Yervoy联合治疗组”的18个月总生存率为75%,“sunitinib组”的这一数据为60%;“OPDIVO+Yervoy联合治疗组”的中位总生存期未达到,“sunitinib组”的这一数据为26个月。两组的客观缓解率分别为42%和27%,CR分别为9%和 1%,中位无进展生存期分别为11.6个月和8.4个月。

  “OPDIVO+Yervoy联合治疗组”有93%的患者发生了与治疗相关的不良事件,“sunitinib组”的这一数据为97%。3级或4级不良事件分别发生在46%和63%的患者中。此外,“OPDIVO+Yervoy联合治疗组”有22%的患者因治疗相关的不良事件停药,“sunitinib组”的这一数据为12%。

  基于这些数据得出的结论是:在治疗预后风险中等或较差的先前未经治疗的晚期肾细胞癌时,与用sunitinib治疗相比,“OPDIVO+Yervoy联合治疗”使患者获得了更高的总生存率和客观缓解率。

图片来源:pixabay

  肾细胞癌是最常见的肾癌类型,占肾癌患者的70%左右。尽管晚期肾细胞癌有相应的治疗药物,但患者的预后仍非常差。大约20%~30%的肾细胞癌患者在初次确诊时已经处于转移的晚期,这类患者的5年生存率大约为12%。

  在过去的10多年里,转移性肾细胞癌的治疗有两次重大突破:一是VEGF抑制剂;二是检查点抑制剂。2007年,一项临床试验表明,VEGF抑制剂sunitinib优于IFN-α,之后sunitinib成为一线治疗的新标准。2015年,OPDIVO被证明优于everolimus,并很快成为二线疗法,用于一线VEGF抑制剂治疗失败后。2018年,基于CheckMate 214的数据,FDA批准OPDIVO+Yervoy联合疗法一线治疗晚期肾细胞癌。

  目前,默沙东、辉瑞/默克分别已向FDA递交“Keytruda+axitinib”和“Bavencio+ axitinib”一线治疗晚期肾细胞癌的上市申请,且“Bavencio+ axitinib”已获得突破性疗法认定和优先审评资格,预定审批期限是2019年6月。

以上3项临床试验数据对比(数据来源:NEJM)

  对于如何选择以上三种联合治疗方案,NEJM在一篇文章中做了分析。文章指出,三项试验有同样的对照——sunitinib。比较Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib试验表明,尽管Keytruda试验中预后风险良好的患者比例更高,但两种联合疗法的无进展生存期和客观缓解率非常相似。

  不过,虽然两项试验的随访时间相似,但接受Keytruda+axitinib联合治疗的患者总生存期显著更长。这可能与PD-1抗体的长期效应有关。与Keytruda和Bavencio试验相比,“OPDIVO+Yervoy联合治疗”并未使无进展生存期显著延长,但总生存期显著延长,更重要的是,该试验中,CR更高。

  文章最后还讨论了用于转移性肾细胞癌的生物标志物。一些研究表明,血管生成、效应T细胞响应、IFN-γ响应以及骨髓炎症基因表达特征可能有助于预测患者对VEGF抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的响应。

  此外,先前也有研究表明,PD-L1阳性也可能预示着免疫检查点抑制剂疗效的增加。以上三项试验中用于评估阳性率的方法各不相同,“OPDIVO+Yervoy联合治疗”在PD-L1阳性转移性肾细胞癌患者中有效率非常高,但Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib试验并未报道这样的结果。

  相关论文:

  [1]Robert J. Motzer et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for AdvancedRenal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).

  [2]Brian I. Rini et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for AdvancedRenal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).

  [3]Robert J. Motzeret al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-CellCarcinoma. NEJM(2018).

  参考资料:

  1#Combination Therapy as First-LineTreatment in Metastatic Renal-Cell Carcinoma

  2#一线治疗晚期肾细胞癌,Keytruda再胜OPDIVO

  3#辉瑞提交PD-L1+阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌上市申请,获FDA优先审评

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  文章来源:医药魔方Pro

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