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国产第三代EGFR抑制剂要来了,豪森奥美替尼上市申请获CDE承办

2019-04-22 00:00


国产第三代EGFR抑制剂要来了,豪森奥美替尼上市申请获CDE承办

作者:春风健康


  4月18日,CDE公开信息显示,江苏豪森研发的1 类新药“奥美替尼”上市申请已经获得 CDE 承办,受理号为CXHS1900011。

  本次申报上市的甲磺酸奥美替尼(研发代号:HS-10296),是第三代 EGFR-TKI,主要针对EGFR T790M耐药突变,用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

国产 第三代 EGFR抑制剂 豪森 奥美替尼 上市 申请 CDE 非小细胞 肺癌 NSCLC 靶向药物 肿瘤

参考来源:http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0135/

  EGFR-TKI 就是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,是治疗 NSCLC 最常用的靶向药物,目前已经研发至第三代。第三代EGFR-TKIs可用于一、二代TKIs耐药的EGFR T790M突变NSCLC的治疗,能给晚期肺癌患者带来更多的生存获益。

  EGFR-TKI 靶点是什么

  EGFR-TKI的靶点是肿瘤细胞上发生突变的EGFR。

  EGFR即表皮生长因子受体,是一种跨膜糖蛋白,属于受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)。EGFR内源性酪氨酸蛋白激酶的活化引起下游一系列细胞信号传导分子的级联激活,从而激活多条信号传导通路,诱导上皮细胞的正常分裂。

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  EGFR的高比例表达或异常表达,与肿瘤的发生、发展密切相关。有研究显示,51.4%的亚裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突变,在不吸烟腺癌患者中更是高达60%。

  抑制异常表达的EGFR,可有效控制一些非小细胞肺癌患者的病情发展。为此,一、二代EGFR-TKIs应运而生。但几乎所有患者在接受一、二代EGFR-TKIs治疗有效之后一段时间都会产生获得性耐药。

  EGFR-TKI 获得性耐药

  EGFR突变最常见的突变类型是19外显子缺失突变(19del)和21外显子L858R点突变,占所有EGFR突变人群的90%,一代TKIs的主要靶点也是针对这种突变。获得性耐药的主要原因是发生了一种新的突变——T790M突变。

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  这种突变发生在EGFR20外显子第790位点上,导致合成EGFR的苏氨酸被蛋氨酸取代 ,从而改变了EGFR的空间结构,导致一、二代EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。第三代EGFR-TKIs对应新的结合位点,用于一、二代TKIs耐药EGFR T790M突变NSCLC的治疗,给晚期肺癌患者带来更多的生存获益。

  已上市的EGFR靶向药

  目前国内外上市的EGFR靶向药物有以下几种:

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  第一代EGFR-TKI

  吉非替尼(gefitinib)也称易瑞沙,属于可逆性EGFR-TKI,是第一个被FDA批准用于治疗晚期NSCLC的EGFR-TKI。2009年被批准用于具有EGFR活化突变的NSCLC患者的一线治疗。与传统化疗相比,能够显著提高NSCLC患者的无进展生存期。

  厄洛替尼(erlotinib)也称特罗凯,与吉非替尼结构相类似。在无进展生存期方面,厄洛替尼治疗组相对于传统化学治疗组均具有明显优势。

  埃克替尼(icotinib)是我国自主研发的一种EGFR-TKI药物,研究证明埃克替尼治疗组的中位PFS并不差于吉非替尼治疗组。

  第二代EGFR-TKI

  阿法替尼(afatinib)是口服不可逆EGFR-TKI药物,2013年被FDA批准用于具有EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗。与化疗相比,阿法替尼治疗组的PFS显著优越于化学治疗组,治疗反应率高达56%。

  达克替尼(dacomitinib)是在模拟吉非替尼结构的基础上加入了迈克尔受体。对于具有EGFR L585R/T790M双突变的非吸烟NSCLC患者而言,4个月的PFS率高达96%,1年的PFS率达到77%,中位PFS为17个月,而且74%的患者经过埃克替尼治疗后达到了部分缓解水平。

  第三代EGFR-TKI

  第三代EGFR-TKI为不可逆的选择性EGFR-TKI药物,主要药物有奥希替尼osimertinib(AZD9291)、olmutinib(HM61713)以及在临床阶段的EGF816、ASP8273等。

  国产第三代EGFR-TKI

  目前,国产第三代 EGFR-TKI 的研发企业中,浙江艾森药业领先,其申报的 1 类新药于 2018 年6月14 日报上市,并于 2018 年8月17 日纳入优先审评,目前 CDE 已经发送通知;江苏豪森为国产第二家报产的企业,有望纳入优先审批。

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  如果这两种药品都能顺利获批,国内的三代EGFR-TKIs市场将不再由奥希替尼一家独大,而是出现“三足鼎立”的局面。为了竞争市场,三种药品也会尽量压价来争取优势,最终获益的将是广大肺癌患者。

  参考来源:

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5973391/#b21

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5973391/

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