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抗癌新贵沃利替尼出手,控制率94%,剑指两大难治肺癌!

2019-04-29 00:00


抗癌新贵沃利替尼出手,控制率94%,剑指两大难治肺癌!

作者:春风健康



肺癌是全球第一大癌,据Frost & Sullivan数据显示,每年因肺癌死亡的患者约占全部癌症死亡人数的三分之一。在这个数字中,两种肺癌“贡献”不小,它们就是MET14外显子跳读突变阳性肺癌和MET基因扩增导致的EGFR抑制剂耐药型肺癌。这两类肺癌的癌变机制,使肿瘤细胞容易侵袭、转移,导致患者的预后很不好。目前上市的药品中,针对这两种肺癌尚无有效治疗手段。
 

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今年4月初举办的AACR会议,给我们带来了太多的惊喜。在大会的主会场,一种叫做沃利替尼的药品大放异彩,它是一种针对 MET 扩增以及 MET 14 外显子突变的口服高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂,对上述两种疾病表现出值得期待的疗效和可控的风险,让我们看到了希望的曙光。
 

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会上,上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授,口头汇报了沃利替尼治疗 MET 外显子14跳变的肺肉瘤样癌(PSC)及其他类型非小细胞肺癌(NSCLC)的研究结果,在31例评估患者中,有17例患者病情缓解,12例患者病情稳定,疾病控制率达94%。
 

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紧接着,美国麻省综合医院的Lecia V. Sequist 博士,也公布了两项沃利替尼联合奥希替尼,治疗EGFR-TKIs耐药、MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌的研究数据。在46例一、二代TKI耐药的肺癌患者中,联合疗法的客观缓解率为52%,疾病控制率达87%;48例三代TKI耐药的患者中,联合疗法的客观缓解率和疾病控制率分别为25%和69%。

沃利替尼 Vs MET 外显子14跳变肺癌

MET基因14外显子跳跃缺失(MET exon14-skipping)多发生于非小细胞肺癌,在肺腺癌中的发生率约3~4%,但在肺肉瘤样癌中的发生率可高达20~30%靶向MET外显子14跳变的沃利替尼,或许能成为攻克这种肺癌的突破口。

试验设计

陆舜教授汇报的试验是一项多中心、单臂、开放性 II 期研究,入组的患者为既往系统治疗失败或不能接受化疗的、携带MET外显子14跳变的肺肉瘤样癌(PSC)以及其他类型非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

入组患者每日一次口服沃利替尼600mg(体重≥50kg)或400mg(体重<50kg)直至疾病进展。研究的主要终点为客观缓解率(ORR)。

截至2019年2月26日,共有41名患者接受了沃利替尼治疗,其中16名为肺肉瘤样癌患者,25名为其他类型非小细胞肺癌患者。患者的中位年龄为68.8岁,61.0%为男性患者。24名患者既往接受过≥1种抗肿瘤药物治疗方案,17名患者既往未接受过抗肿瘤药物治疗。因患者出组或入组时间不够,10名患者的数据未被采纳。

试验结果

在31例符合评估标准的患者中,17例患者部分缓解(PR),12例患者病情稳定(SD),2例患者疾病进展(PD)。
 

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*1名患者的PR状态尚待确定
 

在41名接受过至少一次研究药物的患者中,最常见(≥20%)治疗相关的不良事件包括恶心(41.5%)、外周水肿(36.6%)、谷氨转氨酶升高和谷草转氨酶升高(均为26.8%)、以及呕吐(24.4%),3级或以上治疗相关的AE发生率为31.7%。

研究结论

初步数据显示,在MET外显子14突变的PSC或其他类型NSCLC患者中,沃利替尼显示较好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

沃利替尼+奥西替尼 Vs EGFR-TKI耐药肺癌

临床上,EGFR-TKI(表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂)已被广泛用于治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者,其疗效确切,副作用也较小,显著延长了这部分患者的生命。美中不足的是,很多患者在使用EGFR-TKI后会发生耐药,导致疾病再次进展。
 

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MET扩增是导致这种耐药的主要原因之一。据估计,接受第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后产生耐药的患者,约有5%~10%带有MET的异常扩增。这一数字在接受了第三代 EGFR-TKI 的患者中,则上升到了25%。在继续阻断EGFR信号通路的同时,抑制MET信号通路,能否解决肺癌治疗耐药的问题呢?

Sequist 博士本次公布的是一项开放标签、多中心Ib期临床研究TATTON的两个扩增队列的研究数据:

队列1数据

截至2018年2月,队列1入组了46例经第一代和第二代EGFR-TKI治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者,均检测到MET扩增,均未检测到EGFR T790M突变。其中80%患者为亚裔,67%患者为女性,患者的中位年龄为59岁。
 

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入组患者使用奥希替尼(80mg,每日1次)+沃利替尼(600mg,每日1次)联合进行治疗。

结果表明,联合用药的客观缓解率(ORR)为52%,均为部分缓解(n=24,PR)。中位持续缓解时间(DOR)为7.1个月,中位起效时间(TTR)为43天(40-43)。35% (n=16)的患者疾病稳定(SD),7%(n=3)的患者疾病进展,7%(n=3)的患者无法评估。
 

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常见(≥20%)不良事件(AE)为恶心(37%)、腹泻(30%)、疲劳(28%)、食欲减退(28%)、发热(26%)和呕吐(22%);17例(37%)患者产生严重不良事件,42例(91%)患者产生治疗相关不良事件。

队列2数据

截至2018年2月,队列2入组了48例经第三代EGFR-TKI治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者,检测到MET扩增。患者中位年龄为59岁,27例(56%)患者为男性,37例(77%)患者为亚洲人。
 

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入组患者使用奥希替尼(80mg,每日1次)+沃利替尼(600mg,每日1次)联合进行治疗。

结果表明,联合用药的ORR为25%,均为部分缓解(n=12,PR)。中位DOR为9.7个月,中位TTR为46天(43-51)。44% (n=21)的患者疾病稳定(SD),13%(n=6)疾病进展,9%(n=9)患者无法评估。
 

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最常见(≥20%)的不良事件为恶心(52%)、呕吐(38%)、腹泻(27%),疲劳(25%)、食欲下降(23%)和发热(21%)。14例(29%)患者出现严重不良事件。

研究结论

这两个队列的研究数据表明:联合使用奥希替尼+沃利替尼,在因MET扩增导致的EGFR-TKI获得性耐药患者中显示出可接受的安全性和初步的抗肿瘤疗效,但确定这种疗法的最终有效性还需要进一步的研究和探讨。

后记

在陆舜教授的报告中,沃利替尼94%的疾病控制率着实让人眼前一亮,而Sequist 博士公布的52%和25%的客观缓解率也是值得庆贺的成绩。

如果说还有什么更值得骄傲的,那就是沃利替尼的出身——它由上海和记黄埔医药发现,并与阿斯利康合作研发,是第一个被跨国企业引进,走出国门的中国本土创新药,是我们中国人智慧的结晶!

除了上面提到的两种肺癌,沃利替尼还蕴含着更大的潜力!目前,沃利替尼的全球开发已涵盖多种c-Met异常的实体瘤,包括非小细胞肺癌,肾癌胃癌及结直肠癌等,堪称广谱,且将在多个适应症中进入关键研究。

属于沃利替尼的时代,即将来临!

参考文献:

[1] TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plussavolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLCafter progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor(EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Abstract CT033.

[2] TATTON Phase Ib expansioncohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplifiedNSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growthfactor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).Abstract CT032.

[3]Preliminary efficacy and safety results of savolitinib treating patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboringMET exon 14 skipping mutations.Abstract CT031

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