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奥希替尼耐药怎么办?2019年ASCO数据公布,EGFR突变用药全面解读

2019-06-27 00:00


奥希替尼耐药怎么办?2019年ASCO数据公布,EGFR突变用药全面解读

作者:春风健康



  本文内容要点

  本次文章会详细的讨论三个部分

  1、EGFR用药顺序解读

  2、奥希替尼(AZD9291)耐药方案

  对肺癌患者来说,大约一半肺癌患者具有敏感基因突变,最常见的是EGFR或ALK融合突变。这部分患者使用靶向药治疗就能控制住肿瘤,有效率高达70%以上。但是绕不过一个问题——耐药,那么针对耐药我们该怎么处理呢,今天就结合2019ASCO大会公布的临床信息来分析一下!

  EGFR用药顺序解读

  对于肺癌患者来说,在使用靶向药治疗的过程中,基本都是顺序用药,这也是大部分医生采用的治疗策略,但越来越多的研究和临床试验结果在支持一线使用奥希替尼,或许这种方案对于肺癌患者可能是更好的选择!

  在之前的肺癌治疗中一直采取的治疗方案是先使用一代靶向药物(厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼)或者二代靶向药物(阿法替尼、达可替尼),然后再根据基因变异情况决定是使用新一代靶向药物还是化疗方案,这也被称之为“顺序用药治疗”。

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  如上图流程图所示,第三代靶向药耐药时根据C797S以及T790M构型来选择联合靶向治疗或者化疗。当为顺式结构(CIS)可以选择化疗以及参与布加替尼临床试验、为反式结构(Trans)的时候可以选择联合一代(厄洛替尼、吉非替尼)治疗。

  参考阅读:

  【肺癌招募】布加替尼对比艾乐替尼治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者招募

  这个还有一个部分要讨论,就是不同EGFR抑制剂的无进展生存时间。

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  如图所示,先使用一代靶向药,如果是T790M突变阳性,再使用三代药物则无进展生存时间是最长的。

  这里以达克替尼+奥希替尼为例,患者能够获得的PFS是14.7+10.1=24.8个月,这比一线使用奥希替尼的PFS(18.9个月)要长。

  奥希替尼一线治疗

  在2019年ASCO大会上,研究人员们使用一种叫做Weibull的模型预测了FLAURA临床试验中患者5年临床合理生存率。研究者预估奥希替尼组中位OS为41.4个月,对照组30.6个月。奥希替尼3年及5年生存率分别为57.3%和31.1%,而对照组3年及5年生存率分别为41.1%和15.5%。

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  摘要号e20560,参考来源://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_254741.html

  也就是说,根据预测结果,针对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌,使用奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC预估的5年生存率是第一代药物吉非替尼/厄洛替尼的2倍(31.1% vs 15.5%)。

  在此前的FLAURA临床试验研究中,奥希替尼就表现出较强的血脑屏障穿透能力,对于基线合并脑转移的患者(n=116),奥希替尼组患者的中位PFS为15.2个月,而吉非替尼/厄洛替尼组为9.6个月。对于合并中枢神经系统转移的患者,与吉非替尼/厄洛替尼治疗相比,奥希替尼治疗降低了52%的中枢神经系统疾病进展风险。

  注:在FLAURA研究中,一代TKI组的患者在出现进展后若T790M为阳性,可以交叉使用奥希替尼治疗。

  奥希替尼耐药方案

  对于肺癌患者,一个很关心的话题就是如果服用奥希替尼出现耐药该怎么办,今天就来详细的说一下这个问题,同时结合2019ASCO大会公布的临床数据盘点一下哪些药物可以未来用于治疗奥希替尼耐药。

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  首先,我们想搞清楚奥希替尼耐药的原因,研究表明导致奥希替尼耐药的主要原因如下:

  1. EGFR基因再次突变

  EGFR796、797突变占24.7%,EGFR 792突变占10.8%,EGFR 718、719突变占9.7%,EGFR基因,发生再次耐药突变,占所有患者的45%。

  2. 其他基因突变

  包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等,各种常见的、不常见的肺癌驱动基因,均有涉及,较为分散。

  3.转化成了小细胞肺癌

  其次,针对上面提及的这些耐药原因,有这些方案可以作为建议:

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  1.EGFR C797S

  如果是反式突变(Trans),可以考虑一代联合奥希替尼(泰瑞莎);如果是顺式突变(CIS),建议化疗或参与布加替尼临床。

  2.MET扩增

  建议奥希替尼联合MET抑制剂(沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等)。

  3.BRAF突变

  可以采用奥希替尼联合BRAF抑制剂(达拉菲尼、曲美替尼)。

  4.RET突变

  建议奥希替尼联合卡博替尼,还可以联合BLU-667。奥希替尼耐药后出现RET融合突变,临床试验研究证明联合BLU-667治疗,部分患者能够获益。

  5.小细胞肺癌转化

  建议尝试EP方案化疗。

  下面结合2019ASCO大会上报道,盘点一下针对奥希替尼耐药的一些临床结果内容:

  奥希替尼联合沃利替尼

  MET是EGFR-TKI靶向药耐药的一个重要因素,MET是除了常见的T790M和C797S之外另一个旁路信号的激活,而MET是其中主要的旁路分子。

  在AURA3研究中,73例耐药患者的基因检测分析显示,最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变(21%)及MET扩增(19%),其中EGFR获得性突变又以C797X为主(15%)。

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  结果表明,奥希替尼联合沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后,T790M阴性MET阳性的ORR为52%。对于三代TKI耐药后MET阳性的ORR为25%。

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  奥希替尼联合耐昔妥珠单抗

  奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(Necitumumab)有效对抗耐药,治疗EGFR三代药耐药的T90M阳性、C797S阳性人群,有效率达50%。

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  摘要号9057,考来源:http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_259015.html

  本次研究共纳入了55名可评估患者,从上表可以看出,第三代EGFR耐药表现为T790M+、C797S+、EGFR 20ins的患者,使奥希替尼联合耐昔妥珠单抗方案依然有效,但样本量太小需要进一步的研究证实治疗效果。

  针对MET的新药JNJ-372

  本次ASCO大会上还报道了一款新药——JNJ-372,其为EGFR及cMET双抗。1期临床试验纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者。

  结果惊艳,ORR达到30%,并且包含了EGFR的多种亚型,包括C797S突变,MET扩增及20ins。

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  摘要编号9009 来源:http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_247207.html

  针对HER3的新药U3-1402

  HER3的表达广泛存在于EGFR突变患者中,在57%-67%的EGFR突变患者中发现了的HER3的表达,针对于此科学家研发了U3-1402。

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  摘要编号9010 来源: http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_256603.html

  U3-1402是靶向HER3的一款抗体偶联药物,是用人源化的HER2抗体曲妥珠单抗与拓扑异构酶1抑制剂连接在一起而成,这样抗体上可以连接更多细胞毒素,从而具有更强杀伤肿瘤的作用。

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  这些患者都是在既往接受EGFR-TKI(包括1/2代TKI及奥希替尼)之后疾病进展。在能够接受评估的16名患者中,所有患者的肿瘤都有减小,中位减小比例为29%,疾病控制率达到100%!

  此外,U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效!截至2月25日,16位患者仍在接受治疗。同发现HER3不同水平的表达与疗效持续时间似乎并无直接关系。

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  小结

  对于肺癌的EGFR突变的患者来说治疗方案还是相对较多的,即使针对奥希替尼的耐药也有很多联用的方案可以继续治疗,相信越来越多研究的发现,耐药问题终会有一个更好的药物来代替。

  参考文献:

  1、Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation

  or next-generation TKI?

  2、Estimating long-term survival of previously untreated patients with EGFR mutation-positive (EGFRm) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who received osimertinib in the FLAURA study.

  3、Safety and preliminary antitumor activity of U3-1402: A HER3-targeted antibody drug conjugate in EGFR TKI-resistant, EGFRm NSCLC.

  4、JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).

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