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这个突变似“渣男”,脚踏二十几条船—NTRK融合突变致癌机理详解

2019-07-29 00:00


这个突变似“渣男”,脚踏二十几条船—NTRK融合突变致癌机理详解

作者:春风健康


 

今天小编很气愤,非常气愤。本想好好学习学习癌症知识,没想到能遇见这么令人气愤的事儿,必须跟大家吐槽一下。

事情的源头是在上周,罗氏公司在日本上市了一种新型抗癌靶向药——恩曲替尼,这个药很有意思。

一般抗癌药都是将用途限定在某种癌症上,比如治肺癌的只能治肺癌,治肝癌的只能治肝癌,即使扩增适应症,也是一个一个扩,隔很长时间才扩增一两种;而恩曲替尼不一样,一上来就宣布“我啥癌都能治”,不限癌种,只要符合一个关键条件,那就是癌细胞存在NTRK融合突变。

关于NTRK融合这个突变,小编从来没有听过,为了写出介绍恩曲替尼的文章,必须先做好功课,查查这NTRK融合突变到底是什么玩意。一查不要紧,好悬没把小编的肺给气炸!

原本,那些导致癌症发生的基因突变就都很讨厌,而这个NTRK,尤其不要脸!对于它,小编只想说:我从未见过有如此厚颜无耻之突变!

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之所以说NTRK厚颜无耻,是因为这个基因非常爱劈腿,它把“原配”弃之不顾,天天到外面沾花惹草,惹出一大堆麻烦。从1989年至今,科学家已经在NTRK身边发现了多达23个“出轨对象”。而且它每一次“出轨”被曝光,都会牵扯出一到多种癌症。真是罪大恶极!

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NTRK的劈腿对象

说到这儿,还没跟大家介绍NTRK是啥。别着急,这就开始——

原本是个好青年,为何脚踏N条船?

首先强调一个知识点,NTRK是一种基因,TRK是一种蛋白。它们之间的关系就像菜谱和菜,菜谱很重要,它决定了做出的菜到底是好是坏,但菜谱不能吃。

NTRK在成为“渣男”(发生融合突变)之前,全称叫做神经营养因子受体酪氨酸激酶基因。大家从名字就可以看出来,它和神经系统有关。的确这样,NTRK包括NTRK1、2、3,分别编码TRKA、B、C,这三种蛋白统称为TRK家族蛋白,通常在神经组织中表达,是一类神经生长营养因子受体 。

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神经系统的功能非常重要,我们能够呼吸、心跳、进食、奔跑、观察、交流、生长、思考……都离不开神经系统。

TRK的主要功能,就是保证每一个神经细胞都能够完成分化,分布在需要它们的地方,并不断更新、修复,保持一定的数量和活力,最终这几百亿个神经细胞一起构成了我们极其复杂而又功能强大的神经系统,支持着我们的各种生命功能。

值得一提的是,尽管基因表达研究表明,TRK很少在神经组织外表达,但它在非神经组织(如唾液腺、胃、肠、胰腺、骨髓、肾上腺、前列腺、卵巢、 子宫、骨髓肌等)中也广泛存在。

由此可见NTRK基因对于人体是多么的重要。不过如前文所述,这是在它变渣之前,编码出的是正常的TRK。

那么这些正常TRK具体是怎么发挥功能的呢?

正常TRK,夫妻同心,其利断金

我们先要了解组成它结构的两个主要部分:细胞内的络氨酸激酶,细胞外的原肌球蛋白。为了更好理解,我们可以把这两个结构理解为一对夫妇。

丈夫络氨酸激酶,名字里就带个“激”字,所以很容易激动。它只想不停让细胞不停分裂、增加数量,以显示自己的强大能力,满足自己的事业心。能力越大,责任越大,但是络氨酸激酶只看到了自己的能力,看不到半点责任。

而原肌球蛋白的名字里有个“蛋”字,是个“蛋”(淡)定的妻子。它的存在可以抑制络氨酸激酶的能力,让它不要一直激动,弥补了它性格上的不足。

这样的组合保证了神经细胞只有在合适的时间和地点才会发生分裂,而不是肆无忌惮地无序生长。而这个决定何时何地才合适的信号,就是神经营养因子(NTFs)。

NTFs由神经所支配的靶组织和星形胶质细胞(一种脑内细胞)产生,反过来作用于神经细胞。

只有当NTFs与原肌球蛋白结合时,络氨酸激酶才会被激活,有机会大显神威(形成TRK二聚体,发生自磷酸化)。这如同扣下了手枪的扳机,触发了下游的一系列连锁反应。随后,神经会发生分裂、增殖,向着NTFs浓度高的地方生长,并获得营养和能量,完成再生和修复。

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而如果原肌球蛋白没有得到NTFs的信号,络氨酸激酶就只能处于失活状态,等待下一次发挥能力的时机。

就这样,络氨酸激酶与原肌球蛋白这对夫妻配合得很好,很出色地完成了各自的任务,我们的身体也很健康,一切都很完美。如果能一直这样下去就好了……

NTRK融合,史上最大渣男诞生

可是NTRK基因偏偏不想好好过日子,偏偏要搞事情!于是,NTRK基因融合突变这个大渣男诞生了

它抓紧每一次基因复制的机会,不断勾搭其他基因片段,想要与它们进行融合,达到抛弃原肌球蛋白的目的——它勾搭的那些基因片段甚至与它都不在同一条染色体上!

这种发生融合突变的NTRK基因,会在编码原肌球蛋白的片段发生断裂,并与其他不相干的蛋白基因接到一起。它所产生的突变型TRK受体的胞内部分依然是络氨酸激酶,而胞外部分的“原配”妻子已经被气走,不知所踪,换成了不知从哪儿找来的小三小五小二十(其他蛋白)。

目前这样的“出轨对象”已经被发现了二十多种,它们的一大共同点是根本就不对络氨酸激酶产生任何约束!换句话说,无需NTFs介入,激酶就可以始终处于激活状态。

是啊,原配都被气走了,没人管得了,带着小三使劲嗨吧!

于是,突变后的TRK开始没日没夜地释放信号,变成了不折不扣的恐怖分子。这时的细胞已经不是普通细胞了,是癌细胞。

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融合突变型TRK的5大罪状

1、无限分裂

就是让细胞分裂增殖,是TRK分内的功能,只不过现在的TRK已经彻底放飞自我,癌细胞分裂的频率加快,而且不会停止,这将直接导致肿瘤的形成和扩大。

2、不老不死

正常细胞都有固定的生命周期,到了一定时间就会发生程序性死亡。而NTRK突变的癌细胞根本不给自己“长大成人”的机会,自然也不用经历死亡。但这不意味着它们真的“长生不老”,快速的分裂活动,导致肿瘤区域内的氧气和营养物质消耗过快,没有血液供应的肿瘤组织还是会因此发生坏死。

3、血管生成

为了解决营养供给问题,肿瘤会通过一系列复杂的步骤在组织中形成血管。包括血管内皮基底膜溶解,内皮细胞向肿瘤组织迁移,内皮细胞沿着迁移路径增生,内皮细胞管化、分支并形成血管袢,形成新的基底膜 。血管内皮生长因子 (VEGF) 在这个过程中起到了重要的作用。

而TRK释放的信号能够提高癌细胞内VEGF的表达水平和蛋白堆积量,间接促进肿瘤的血管生成,为肿瘤的生长提供了更多营养,并为肿瘤的转移扩散创造了必要条件。

4、转移扩散

某些类型的NTRK融合突变(如ETV6-NTRK3 )可以使细胞的形状发生改变,出现表面突起,增强癌细胞的侵袭性。 在肿瘤血管的形成过程中,新生成的血管基底膜不完善,通透性高,也可以让脱落的癌细胞通过血液转移。

5、神经侵入

上面提到,NTRK基因和神经营养因子的关系非同一般,即使如今变成了渣男,也没有忘记这一段过往。所以突变后的癌细胞依然对NTFs有着很强的化学趋化作用。导致肿瘤常发生神经浸润,并沿着NTFs浓度高的神经进行迁移。

由于TRK的广泛表达,NTRK融合突变肿瘤可以发生在身体的任何部位,包括乳腺类似物分泌癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、以及各种肉瘤。尽管在所有实体瘤中,NTRK基因融合突变的占比不到3%,但对于某些罕见癌症,这种基因突变可能影响超过60%的患者。

NTRK融合突变,实在是太可恶了!

前面说它渣,是因为它频频“出轨”,与二十多种“外遇对象”纠缠不清。再看看它出轨后做的这些事,更是让人恨得牙根痒痒。有没有什么办法能够好好惩治这个渣男,让它没办法再作恶呢?

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Entrectinib(恩曲替尼)是一种选择性的、有CNS活性的口服药物,用于治疗携带NTRK1/2/3或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤。这个药刚刚在日本获得全球首个上市批准,具体疗效数据详见:《总缓解率57.4%,“广谱”抗癌药恩曲替尼上市,狙杀多癌种NTRK融合突变》。

与它类似的药物还有去年美国上市的Larotrectinib(拉罗替尼),同样是用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性成年和儿童实体瘤患者。

由于NTRK融合突变在癌症患者中的出现率偏低,针对它的基因检测也不是很热门。查不出癌症驱动基因的患者可以考虑检测一下,办法如今已经有了,一旦检出突变阳性,对患者来说,就又增加了一线生的希望,不是吗?

后记

人类的抗癌手段发展的道路,其实也是对癌症认识不断加深的道路。以肺癌为例:

过去,我们只能以病变部位定义,叫它肺癌;后来,我们发现根据病变组织不同类型,它可以分为小细胞肺癌、肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌;再后来,我们发现肿瘤表达的异常蛋白质各有不同,进而发现在背后驱动癌症基因突变,再次将其细分为EGFR突变阳性的非鳞非小细胞肺癌等等。

每一次新发现,我们都离癌症的真面目更近了一步。每撕破癌症的一层防御,我们的抗癌手段都会得到大幅升级,过去治不了的癌种有了新方案,过去能治疗的癌种手段更完善。

恩曲替尼和拉罗替尼直接用NTRK融合突变的基因表达定义一种癌症,是抗癌领域的又一大进步,昭示着精准化抗癌时代已经来临。就让我们看着NTRK融合突变这个“渣男”,成为倒在新时代的第一个败寇!

 

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