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劲方药业:东方医药领域免疫疗法新兴力量

2018-05-16 00:00


劲方药业:东方医药领域免疫疗法新兴力量

医药观澜 / 2018-05-16
 

       如果把免疫细胞比喻为人体内的天然“清扫车”,免疫检查点抑制剂旨在去除免疫细胞沉默的刹车通路,使这些“清扫车”重新活化并杀伤癌细胞。2014 年,第一个 PD- 1 单抗药物横空出世,免疫检查点抑制剂由此成为诸多肿瘤适应症治疗的宠儿,但目前这类药物单药治疗的应答率、生存率仍有较大提升空间。在免疫疗法和大分子药物研发高歌猛进的时代,小分子免疫药物的传统优势也走入了抗癌研究者的视野,成为 PD-1/PD-L1 单抗联用方案中突破短板的重要方向。

       在去年底完成上亿元人民币天使轮融资的劲方药业,便以小分子免疫抗癌药物为先导管线,且首个产品有望从今年底开始进入临床试验申请阶段,与现有 PD-1/PD-L1 单抗药物联用以发挥更精准的抗癌效果。公司联合创始人、董事长吕强博士和首席执行官兰炯博士,将携手首席科学官、资深免疫学家郑彪博士,在癌症之外的其他疾病领域深入探索免疫学机制,从各种疾病的“黑匣子”之中挖掘更多全新靶标,并全面拓展多种免疫细胞及器官的“治愈系”潜能。

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▲劲方创业团队:(左)CEO 兰炯博士,(中)董事长吕强博士,(右)CSO 郑彪博士

       药明康德:吕强博士,请您谈谈劲方药业的研发方向与核心领域。

       吕强博士:劲方创立伊始以肿瘤免疫治疗为切入点。随着项目的进展与队伍的壮大,我们希望围绕免疫疗法这个值得深耕细作的核心与龙头领域,打造更多创新而平衡的产品管线,解决多种未竟医疗需求。在项目开发过程中,我们会及早引入临床与转化医学的理念,将创新产品应用于恰当的适应症与精准的病患人群。比如,在肿瘤免疫领域,我们的药物设计针对多种实体肿瘤的治疗,而适应症判断标准则是病人相关生物标记物的表达水平。

       默沙东推出的 PD- 1 单抗 Keytruda 上市之后适应症范围不断拓展,并被证实可显著延长一线肺癌患者总生存期,为医药创新企业提供了很好的借鉴作用。试图从免疫疗法的方向开发抗击恶性肿瘤药物,我们有信心稳扎稳打实现突破;之后我们还会从免疫疗法的切入点,研发针对自身免疫性疾病、心血管疾病,甚至神经退行性疾病等多个免疫相关领域的药物。

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▲劲方药业最新产品管线

       药明康德:兰炯博士,您作为资深的药物化学专家,如何看待小分子药物在免疫疗法中扮演的角色?

       兰炯博士:小分子免疫药物的发展已经有很长的历史,在器官移植患者的免疫抑制等领域发挥了重要作用。近年来肿瘤免疫理论的进展和临床实践的突破,使业界对这类药物抗击恶性肿瘤的潜力刮目相看。相对于大分子抗体,小分子药物的独特优势包括作用靶点更加多样化、药物分布及组织渗透更具差异化、给药方式相对灵活、制剂生产成本大大降低等。

       但通过小分子单药治疗,目前尚不能完全替代免疫检查点抑制剂或治疗性抗体,所以劲方旗下的在研产品管线,主要聚焦于和 PD-1/PD-L1 单抗联用的小分子药物。联合用药不止于两药或数药的简单叠加,其剂量选择、给药周期和顺序、安全性分析等均需可靠的科学依据和临床观察,以期得到协同效应。所以将小分子药物与免疫检查点抑制剂联用,是癌症联合用药“弹药库”中不可替代的一类解决方案。

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       药明康德:癌症、神经退行性疾病、心血管疾病,都是当代医疗产业最为关注的疾病领域。请问劲方如何立足于免疫疗法来开发针对这些疾病的药物?

       郑彪博士:生命活动归根结底源于代谢与免疫,因此所有疾病领域或多或少都与免疫学相关。10 年前如果有人表示阿兹海默症是一种免疫性疾病,可能会让人吃惊;而今医药界已经达成共识:除了癌症、自身免疫疾病之外,神经退行性系统疾病、心血管疾病、慢性代谢类炎症疾病、某些罕见病等等,都与免疫系统失调相关,可以通过免疫疗法来纠正。

       靶向细胞毒性药物研发经历了多年的发展,至今单一靶标的通路开发遇到了一定瓶颈,所以人们希望从自身免疫出发,动员抗体以及免疫细胞来杀伤病原体或异常蛋白、细胞,逆转失调的免疫和代谢系统。至今,产业界在研及上市抗体药仍只是免疫疗法的冰山一角,广义免疫疗法机制包括多种免疫细胞的初始化、浸润及活化,所以未来的免疫疗法一定会从更广泛的生理病理通路中,突破现有抗体药物的短板并抗击多种疾病。

       我们不会往提升药物筛选和制造技术平台方向发展,也不是肿瘤学、细胞毒性效应研究,而是会聚焦有更多想象空间的免疫学机制,我们甚至会关注目前看起来比较间接、甚至是反向的试验结果,来了解更多病理机制,并从中找到免疫疗法的突破口。当代各种组学和健康大数据平台蓬勃发展,无疑为我们打开各种疾病的“黑匣子”提供了科学支持。

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       药明康德:请问吕强博士,立足于免疫机制,未来劲方的药物和医疗产品开发有哪些展望?

       吕强博士:传统靶向药物以抑制剂和激动剂来区分,事实上激动剂使用时间过长也可能产生抑制剂的效果。因此我们从头开始研发新药,会深入了解每个靶点的免疫学机制,从代谢、免疫、表观遗传等多个角度综合评估,甚至有可能从正反两面同时筛选抑制剂和激动剂;这样不仅事半功倍,更对药物与人体内环境相互作用有精准认知。

       目前免疫检查点抑制剂以及我们公司产品管线主要聚焦 T 细胞免疫功能调节,虽然 T 细胞本身的信息、功能通路众多,但至今只有 PD-1/PD-L1、CTLA- 4 等少数通路机理被成功运用于临床。而免疫细胞种类很多,还包括 NK 细胞、巨噬细胞、B 细胞等等,每一种都蕴藏着和 T 细胞一样强大的免疫调节功能,这些无疑是未来免疫检查点抑制剂、小分子免疫药和治疗性抗体药物开发的富矿。

       另外除了药物研发,我们还会着眼同样立足于免疫机理的基因疗法、细胞疗法。比如去年批准上市的 CAR-T 疗法最重要的应用方向,是针对 B 细胞特异性 CD19 抗原的急性淋巴性白血病患者。其实此前也有其他研究者针对 CD19 抗原开发药物,之后才运用到细胞疗法上。同样的靶标和个案还有很多,所以未来我们会考虑自建平台或与其他 CAR- T 平台合作,全面拓展免疫疗法新战线。郑博士的最新加盟,为劲方在这些新疗法的产品开发与深度布局创造了丰富的想象空间。

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▲先天性及后天性免疫细胞的分类(图片来源:《Circulation Research》杂志)

       药明康德:新药开发充满风险,比如近期一种 IDO 抑制剂与 PD- 1 抑制剂联用,因无显著提升效果而导致临床试验终止。劲方在推进小分子免疫抗癌药进入临床试验阶段时,会如何设定合理的目标以保障其继续推进?

       兰炯博士:您谈到的相关临床试验之所以进展不顺利,是因为其分子作用机制与药动 / 药效学研究、临床阶段基础研究、动物实验与临床试验的可转化性都有待提高。作为药化专业人士,我认为单一小分子临床三期试验终止,不能否定 IDO 某些后续化合物对特定适应症和病患的治疗前景,只是我们现在已进入“深水区”,需要用更多数据和“转化性”更好的临床前研究来指导此靶点的新一类化合物设计。

       郑彪博士:IDO 是小分子免疫抗癌药物研发中最受青睐的靶点之一,IDO 抑制剂与免疫检查点抑制剂联用,在该领域进展也最快。我们认为试验设计不能过于冒进或贪多求全,联用药物试验更基于科学理性选择病患群体,这既是满足更广大的未竟医疗需求,也能更合理观测小分子免疫抗癌药的真实效果,从而以最快速度发现药物的第一适应症,有助于临床试验推进和最终上市,然后再基于药物机理举一反三扩大适应症。

       另外肿瘤异质性程度很高,有观点认为每种癌症从某种程度而言都是罕见病。所以我们还需要针对患者的生物标记物进行精准筛选,从具有肿瘤异质性的病人体内找到共同点,将经典的“篮式”与“伞式”临床试验方法灵活应用,使所有入组病人的生物标记物与适应症全面严格匹配,实现最精准的对症治疗。

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       吕强博士:就更大视野范围而言,目前业界已意识到临床试验的一些短板,利用当代发达的组学研究、人工智能、大数据云平台,完全可以实现充分的生物标记物数据处理、合理的前瞻性设计,以及全面的回顾性分析。这也是劲方新产品立项的逻辑和原则所在:在科学与临床试验的基础上考虑药物的新颖性和风险度,既要在创新热点中寻找兵家必争之地,也要差异化挖掘相对冷门的疾病领域和靶点,从而形成一个强大而平衡的产品管线。

       药明康德:请问吕强博士,作为创业的科学家,您觉得在吸引投资、公司运营与全球合作方面,有哪些重要的心得感触?

       吕强博士:从新药创业的门槛来说,创始人一定要在行业内有过多年积淀,因为新药研发过程长、环节多,只有具备丰富的经验才能让你做出关键选择。跨界智慧也至关重要: 其实即使只开发一个小项目也需多种知识匹配;一旦决定创业,则更需要在金融与财务、人事与项目管理,以及合作与交易等领域具有一定的综合能力,对数字、逻辑更需培养基本的直觉。不论是专业还是跨界知识的积累,关键还是要有好奇心与毅力,因为创业路上会遇到许多意想不到的困难。

       此外,我特别想强调内部能力建设与外部合作的同等重要性。聚焦创新的企业内部一定要有一支价值观相同基础上的优秀团队:劲方有出色的免疫学家、药化专家,以及卓越的药理、毒理及临床团队,我本人作为生物学家对研发各个环节的经验也比较丰富,我和共同创始人兰总也有在国内成功合作的经验。从外部合作来讲,不同平台取长补短进行接力赛跑是效率最高的模式:我们与药明康德进行了深度合作,得益于其国内新药研发服务部(DDSU)的一站式研发服务平台,助力劲方迅速推进研发进程。

       最后,我想谈谈我们劲方的企业精神:“风飞浪劲,据义履方”。现在谈创新创业,我们行业的技术进步、药政改革、资本积聚、市场调整等均利好创新药,可谓处在风口浪尖;但正因如此,我们更需要不忘初心,根据未竟医疗需求及创新药本身的基础科学、转化医学及临床医学的规律,脚踏实地一步步往前,做出治病救人的好药。
 


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