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一文读懂!一种让癌症自我毁灭的新方法!

2019-08-07 00:00


一文读懂!一种让癌症自我毁灭的新方法!

作者:春风健康


近日,一则关于癌症研究进展的新闻登上了微博热搜,成功吸引了大家的目光——

癌症 毁灭 新方法 肺癌 胃癌 乳腺癌 宫颈癌

图片来源:新浪财经 

起因是7月1日,著名科学杂志《自然》的子刊《Nature Cell Biology》刊登了一篇论文,文中描述了一种臭名昭著而又让人束手无策的原癌基因——MYC和它的“好搭档”ATF4,如何被研究人员成功“拆散”、并且最让癌细胞终走向自我毁灭的过程。

MYC是一种早已明确的强大原癌基因, 它在肺癌胃癌乳腺癌宫颈癌等多种肿瘤中的表达显著增强,约影响超过20%的癌症患者。多年以来,针对这一靶点的治疗方案无一例外都失败了,MYC也因此获得了“不可成药靶点”的恶名。这项研究的成功,为研发人员提供了一种全新的治疗策略,或可造福众多癌症患者。

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参考来源:https://www.nature.com/articles/s41556-019-0347-9#Fig7

科学家们让MYC基因驱动的癌细胞“自己杀死自己”,到底是利用了什么原理、又是怎么做到的呢?下面我们就通过一段小故事来了解一下。

败家熊孩子——MYC

话说在细胞世界里,有个成文的规定——每个人都得工作,否则就有可能会被当成诱发癌变的隐患,被处理掉 (自噬) 。这可愁坏了身居高位的A婆婆 (关于她的具体身份,这里先卖个关子) 

原来A婆婆有个孙子,刚刚成年,叫做M宝宝 (MYC,一种核转录因子) 。M宝宝从出生起就受到A婆婆的溺爱,什么事儿都不用不自己做,只要负责吃和睡就够了,所以生活能力极度低下。尽管已经成年了,也只是长成了一个又高又大的巨型婴儿。

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图片来源:电影《千与千寻》

A婆婆所愁的就是,M宝宝他连独自生活都困难,又能干什么工作呢?

不过A婆婆有别的路子,她托关系,走后门,费了不少劲,终于还是给M宝宝安排好了工作——在采购部门当采购员。工作的内容非常简单,只要守着电话,上边来话说需要这个蛋白那个蛋白,M宝宝把订单 (mRNAs) 填好寄出去就行了。然后,就会有专门的工人 (核糖体)按照订单的要求把东西生产出来,送到这里。

(MYC基因的主要生理功能是调控细胞的转录过程,其产物可定向作用于多种DNA,将它们转录成mRNAs,这些mRNAs既是“订单”也是“图纸”,指导蛋白质的合成过程。)

M宝宝的职务,看似是个闲职,其实对细胞分裂复制等过程的意义十分重大。

(借由调控很多重要蛋白质的合成,MYC可协调多种细胞程序,包括细胞周期、自我更新、存活、细胞生长、代谢和分化。 

M宝宝很感激婆婆给他找了这么好的工作,并决定好好努力,给婆婆争气。但不长的一段时间后,他开始感到这样的人生很无聊。

为了不无聊,M宝宝用笔在桌子上画小猫,把订单撕成小纸条,在办公室里上蹿下跳,还把橡皮放在嘴里嚼。当他站桌子上把电话线绕在脖子上玩的时候,刚好碰见领导巡视,以为他要寻短见。

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后来问明白事情经过的领导,把M宝宝拉下来一顿痛批,并威胁说,要是再不老实就叫A婆婆领他回去。

一想到A婆婆,M宝宝立刻老实了下来。“不行,我不能对不起婆婆,我必须工作了!”幡然醒悟的他开始比过去10倍努力地工作。

浪子回头是好事,但是巨婴回头就很可怕了。因为M宝宝采购的东西也变成了原来的10倍。看着货物被源源不断地运进来堆得到处都是,他还觉得自己立功了。

为了不被撑爆,细胞只好提前进行分裂,以便利用掉这些蛋白质 (作为新细胞组成部件) 。但是分裂的速度远远赶不上M宝宝下订单的速度,蛋白质越来越多。细胞只能与时间赛跑,加快分裂速度。在这个过程中,细胞癌变了。一团基因异常的增生细胞,变成了肿瘤。

(当MYC发生基因突变或扩增时,其产物会发生高表达,转录过多的mRNAs,导致细胞合成过多的蛋白质,让细胞发生异常增殖,变成不受控制的癌细胞。)

看到里,这大家应该已经发现了,这段故事讲的其实是一种癌症发生的原理——都怪MYC基因这个熊孩子乱买东西。

既然知道了这种癌症的原理,对付它不就很容易了吗?并不是这样。

与其他已知的致癌基因(如RAS、EGFR)相反,MYC基因在多数肿瘤( 伯基特氏淋巴瘤除外) 细胞中较少出现突变,其表达增加的现象多因扩增引起。?也就是说, 虽然在癌细胞染色体内,MYC基因的数量变多了,但它们的基因序列都是正常的。

这就造成一个问题—— 脱靶风险。

在靶向治疗中,药物的作用在影响癌细胞的同时还影响了意料之外的正常细胞和组织,就叫做脱靶,它一般意味着严重的毒副作用。

因为MYC基因往往只是扩增而并不突变,相当于把所有正常表达MYC的细胞劫为人质,如果一定要靶向攻击MYC,就避免不了攻击所有细胞,后果不堪设想。

正因如此,想要直接对付MYC基因驱动的癌症十分困难。从一九八几年,MYC作为原癌基因被发现,这道题已经困扰了人们几十年。

科学家们当然也想过通过控制与MYC相关的靶点来“曲线救国”,但一直没有找到合适的对象, 直到一个关键的“幕后人物”浮出水面——

宠娃狂魔——ATF4

现在我们终于可以揭晓A婆婆的真实身份了。她就叫做ATF4 (全称: 活化转录因子4) ,在细胞里神通广大,多麻烦的事情都能解决 。至于她是怎么参与MYC扩增阳性细胞癌变的,我们还是回到剧情里说。

从M宝宝和她道别、出门上班开始,A婆婆的心脏就一直不舒服。“宝宝已经长大了,别瞎操心。”她安慰自己。

但不操心行吗?A婆婆毕竟是看着M宝宝长大的,她太了解他的性格了——不出事儿几乎是不可能的。

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还没到中午,不放心的A婆婆就早早来了M宝宝的单位 (细胞核) 外,想着安慰一下第一天上班的M宝宝,要是出什么事儿也可以尽早处理。

没想到还是来晚了一步。

天空中像下雪一样,飘满了蛋白质订单 (mRNAs) ,空气中弥漫着一股不知源头的酸臭味。装配好的蛋白质和未完成的半成品 (因内质网缺乏能量产生的未折叠蛋白质) 已经从院子堆到了门口,而且数量还在不断增加。

(蛋白质在内质网中进行加工折叠时需要氧气及能量,如果氧气和能量供应不足,会导致蛋白质的错误折叠。)

工人们 (核糖体) 好不容易撂下货物想歇一歇,就又看见折成纸飞机的订单朝着自己飞来,想不接又不行,只好捧着订单愁眉苦脸地返回去继续工作。

这到底是怎么回事?!A婆婆太担心M宝宝的安全了,小跑着想往里冲。但门里门外都是蛋白质,她哪里冲得进去?这时地面轰隆一响,并缓缓向左右移动起来——细胞开始分裂了!

A婆婆眼前一黑,感到天和地都在旋转。她大喊:“宝宝!宝宝你在哪儿?这里太危险了!快跟婆婆回家吧!”

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“婆婆别哭!宝宝在这儿呢!”A婆婆听到声音从头顶上传来,一抬头,看见M宝宝泰然自若地坐在最高的一堆蛋白质上,手里拿着一沓儿订单正在抛洒。

看到M宝宝安然无恙,A婆婆松了一口气。她大声问道:“你在那儿干什么?太危险了!”“婆婆!我在工作!”M宝宝得意地说。婆婆被气得说不出话来,她想痛骂M宝宝一顿,有这么工作的吗?你闯了大祸了你知道吗?但是心里又舍不得。

经过刚才的分裂,一部分蛋白质被运走了,但又有更多的蛋白质运来。而且不能用的半成品数量更多。估计很快又要再次分裂了,但是,细胞分裂的速度再快,还是远远赶不上亢奋的M宝宝发订单的速度,而且那些半成品蛋白能不能用也是个问题。

只听“扑通”一声,A婆婆回过头,看见一个送货工人忽然倒在地上。她很快发现,在附近的一半工人都已经倒下了,而几乎所有人手里都有一件装配工作还没完成。A婆婆感到一开始隐约闻到的臭味一下子变得特别强烈。

这里的蛋白质多得成了灾,已经开始腐烂,酸臭味就是由它们发出的,空气里的氧气含量变得很低,所以工人们才会晕倒。

不一会儿,还没有晕倒在地的工人也停止了手里的工作,瘫坐在地上,因为已经没有原料(氨基酸)了。而且由于营养缺乏,他们也饿得没有力气工作了。

缺氧、营养不良、半成品积压、毒素蓄积……如果不做些什么,再过一会儿,整个细胞就要不行了,大家都难逃一死。A婆婆感觉到了事态的严重。她先让M宝宝从蛋白质堆成的山上下来,然后再想办法怎么解决眼前的危机。

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(由于细胞无限合成蛋白质,消耗过大,入不敷出,肿瘤微环境具有低氧、低葡萄糖、低氨基酸、低 pH 值的特点,这些特点导致肿瘤细胞难以维持代谢平衡,面临凋亡风险。)

安抚好M宝宝,A婆婆就开始发威了。

她先派人发布了紧急事态通知,启动低氧状态预案,关闭耗氧量大的生产项目,以维持细胞生存为首要目的。

(ATF4通过调节与氧化还原反应相关的基因来保护细胞对抗缺氧。)

A婆婆又调派自己的手下 (4E-BP1,翻译抑制蛋白) ,四处搜集M宝宝发出的蛋白质订单,叫工人们先停工。

(ATF4可以控制细胞产生特定蛋白质4E-BP的速率,这种蛋白质负向调控mRNAs的翻译,可以减轻MYC引起的蛋白毒性应激,对于平衡蛋白合成至关重要。)

但这也解决不了根本问题。A婆婆同时又协调细胞内外的资源,对外增加调配力度,加速摄入营养和原料;对内派人指导半成品蛋白质正确折叠,最大限度减少损失;同时迅速集结自噬部队,降解掉已经报废的蛋白质,将它们重新变成氨基酸。

(ATF4信号通路能够促进细胞收集必要的氨基酸来维持肿瘤生长和生存。在细胞核内,ATF4 基因可通过 C/EBP-ATF 反应元件结合靶启动子,从而参与氨基酸合成、蛋白质正确折叠及降解、氧化还原平衡、自噬和凋亡等相关基因激活的转录调控过程。)

最后一步,手眼通天的A婆婆联系上一位工程师 (VEGF,血管内皮生长因子), 计划和他一起促成一条血管改道,直接通到肿瘤内部,让富含氧气和营养的血液流进来,也让癌细胞有机会扩散到周围或转移到更远的、资源更多的地方去。

(ATF4能诱导血管内皮生长因子VEGF的表达,后者具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖等作用,可导致肿瘤血管生成。)

在A婆婆全力以赴的操作下,细胞挺过了这次危机,但内部的积蓄消耗殆尽,周边的资源也经常不足。尽管得以保全,却不得不长期处于紧急状态——A婆婆再也没有机会休息了。

离开A婆婆的管教,趁乱出走的M宝宝变得更加无法无天。他不光没有意识到这是自己惹出的祸端,反而从中得到了某种满足感,继续做着他自以为的“工作”——发订单,下命令,持续逼迫着工人们干活。蛋白质仍在增加,癌细胞依旧进行着永无止境的分裂。

从上文可见。 MYC基因驱动的癌细胞虽然具有无限分裂、不老不死的能力,实际上却一直在危险的边缘试探。

生存空间狭小、缺氧、营养匮乏、酸碱失衡、能量不足、蛋白质蓄积……它们为了实现快速扩增所造成的恶果,已经超过了一个细胞所能承受的限度。 如果不是ATF4在背后施以援手,肿瘤分分钟就会从内部消灭自己。

如果说MYC是疯狂的巨婴,凭着自己的喜好恣意妄为,疯狂背后的毁灭注定不会让他走远;那么ATF4就是愚昧的老婆婆,不分皂白地溺爱这孙子,为癌细胞挡住了毁灭的风险。

既然MYC不能靶向,何不试试从ATF4入手?

阻断ATF4,断绝癌症的后路

在文章开篇提到的论文中,研究人员已经在体外实验和动物实验中验证了阻断ATF4表达的抗肿瘤意义。

当使用基因技术敲除人类大肠癌肿瘤细胞中的ATF4基因后, MYC的活化造成蛋白质在肿瘤细胞内不断堆积,代谢压力激增。 最终,肿瘤细胞因内部应激过强而凋亡。

而在淋巴癌小鼠模型中 敲除ATF4基因后,MYC驱动的肿瘤停止生长。 相比对照组,小鼠的无肿瘤生存期和总生存期都得到了显著延长!

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研究人员表示,他们还将继续研究这种间接攻击MYC的方法,弄清楚MYC-ATF4通路中是否还有其他潜在靶点,以及阻断ATF4是否会在人体中产生其他脱靶效应。

据了解,阻断ATF4合成的抑制剂已经制成。如果上述研究成功,我们离打败癌症的一天,就不远了!

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