研究人员发现可使艾滋病毒处于永久休眠的分子机制
来宝网 / 2018-05-17
研究人员发现了支持艾滋病毒决定保持活跃或休眠状态的分子机制。这可能会导致新的治疗方法，使病毒处于永久休眠状态。
这一发现也解释了生物学中其他地方的细胞命运决定，比如干细胞如何决定是否继续作为干细胞，或者分化成特定的细胞，包括大脑或心脏细胞。
他解释说，“艾滋病毒通过产生活跃和休眠的感染，在一个不稳定的环境中覆盖它的基地。”
艾滋病毒潜在的储层
一旦病毒进入人体，HIV 就会将其遗传物质插入到“宿主”免疫细胞的 DNA 中。这样做使艾滋病毒能够迫使细胞的机器复制病毒。
然而，一些艾滋病毒感染的免疫细胞进入休眠状态，或潜伏状态，不会产生新的病毒。艾滋病病毒可以潜伏在这个“潜伏蓄水池”里很长时间。
目前的艾滋病毒治疗非常有效地减少了体内活性病毒的数量。然而，他们并不擅长处理潜伏的艾滋病毒，一旦治疗停止，它就会重新启动。这是我们不能治愈 HIV 的主要原因之一。
在之前的研究中，温伯格教授和他的同事们指出，艾滋病病毒潜伏期“并非偶然”，而是一种深思熟虑的“生存策略”。
这种策略“对病毒具有进化优势”，因为在 HIV 病毒首次进入人体的地方，没有多少免疫细胞可以入侵，如果它完全激活，就不会有任何剩余的免疫细胞继续感染。
HIV 利用“基因表达噪音”
通过将其入侵的细胞植入一个潜在的状态，艾滋病毒可以确保激活可以等待，直到这些细胞被带到组织中，那里有更多的目标细胞，从而确保更大的存活机会和持续的感染。
研究小组发现，通过利用细胞内的正常现象，即“基因表达的随机波动”，艾滋病毒能够产生活跃或休眠状态。
由于基因表达的随机波动，科学家也称之为“噪音”，两个完全相同的基因组成的细胞可以产生不同数量的相同蛋白质。这种差异足以影响细胞的功能和命运。
艾滋病毒通过一种叫做“选择性剪接”的机制在宿主细胞内表达其基因，这种机制使它能够将其遗传物质切片，并在各种安排中进行组合。
低效基因剪接
在他们的研究中，研究人员观察了感染艾滋病毒的单个细胞。他们发现，病毒使用一种连接方式来控制随机噪声来决定宿主细胞的命运——是否处于活动状态或休眠状态。
“我们发现，”研究报告的作者之一 Maike Hansen 博士说，“HIV 使用一种特别低效的方式来控制噪音。”
“令人惊讶的是，如果它能有效地工作，”她继续说，“这种机制会产生更少的活性病毒。但是，通过在低效的过程中浪费能量，艾滋病病毒实际上可以更好地控制其保持活性的决定。
在建模、遗传学和成像工具的帮助下，研究小组第一次发现了在艾滋病毒生命周期中发生剪接的阶段。
他们发现，在转录过程中 (如之前的想法)，没有效率的剪接发生在转录过程中。
转录是指将 DNA 中的指令复制到 RNA 中，以告诉细胞机器该做什么或该做哪些蛋白质。
该研究小组的结论是，对病毒的生存至关重要的是，有一个效率低下的连接过程，提高其效率可能是一种通过将其永久保存在潜在状态的方法来击败它。
“剪接电路可能给我们提供了一个以不同方式治疗病毒的机会。”
MeiraGTx公司递交IPO申请募集资金，用于开发创新基因疗法
药明康德 / 2018-05-17
日前，开发创新基因疗法的 MeiraGTx 公司向美国证券交易委员会 (SEC) 递交了 IPO 申请。此次 IPO 募集的资金预计达到 8600 万美元，将用于支持该公司的一系列基因疗法的临床前与临床期研究。
MeiraGTx 是于 2015 年从 Kadmon 公司中独立出来，专注于开发基因疗法的生物医药公司。该公司目前的研发重点包括眼科疾病、唾液腺疾病和神经退行性疾病三个主要领域。
该公司的眼科项目包括三项已经进入临床 1 / 2 期试验的基因疗法，分别用于治疗与 CNGB3 基因突变相关的色盲症 (achromatopsia, ACHM)，与 RPGR 基因突变有关的 X 染色体连锁视网膜色素变性(X-linkedretinitis pigmentosa, XLRP)，和由 RPE65 基因突变引起的遗传性视网膜营养不良(inheritedretinal dystrophy)。其中，治疗因 RPGR 突变导致的 XLRP 的 AAV-RPGR 疗法近日获得美国 FDA 授予的快速通道资格。而治疗因 CNGB3 基因突变导致的 ACHM 的 A002 疗法获得了欧洲药品管理局(EMA) 授予的优先药物 (PRIME) 资格。
该公司的唾液腺项目专注于治疗口干症 (xerostomia)，这是一种由于唾液腺损伤造成的唾液分泌缺陷。损伤唾液腺的因素有很多种，其中包括对头颈癌患者的放疗和自身免疫疾病。MeiraGTx 公司开发的 AAV-AQP1 疗法已经获得美国 FDA 授予的孤儿药资格。该公司将开展临床 1 / 2 期临床试验，以评估 AAV-AQP1 治疗因为干燥综合征(Sjogren’s syndrome) 造成的慢性口干症的疗效。
▲MeiraGTx 公司研发产品线（图片来源：MeiraGTx 官方网站）
神经退行性疾病是该公司的第三个研发重点。在这一领域，MeiraGTx 主要开发治疗肌萎缩性侧索硬化 (amyotrophiclateral sclerosis, ALS) 和阿兹海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 的基因疗法。该公司治疗 ALS 的基因疗法试图靶向导致运动神经元死亡的细胞生物学过程，因而可能对更广泛的 ALS 患者产生疗效。在治疗 AD 方面，该公司的疗法将靶向胞内体 (endosome) 的运输过程。
除了开发这些临床前与临床期项目以外，MeiraGTx 公司还致力于开发创新基因疗法技术。该公司正在开发的创新技术让医疗人员使用小分子就可以打开或者关闭生产基因疗法产物的开关。控制基因疗法产物表达时机的能力，可能为基因疗法领域带来新的治疗机遇。
参考资料：
[1] Genetherapy startup MeiraGTx files for $86M IPO
[2] Waksal’s gene therapy spinoff MeiraGTx saysit’s time to fly with an $86M IPO
[3] MeiraGTx 官网
细数欧洲十大生物医药技术发达城市
新浪医药 / David / 2018-05-16
生物技术在欧洲的影响力正在迅速增长。而目前，生物技术公司也是欧洲最大的雇主之一。无论你喜欢充满机遇的大城市，还是安静的小镇，在那里都可以为你的项目找到灵感，欧洲绝对有一个地方可以与每一个生物技术爱好者相匹配。
1. 阿姆斯特丹
阿姆斯特丹被誉为最适合居住和工作的地方，而现在欧洲药品管理局 (EMA) 正从伦敦迁往阿姆斯特丹，这座城市必将吸引越来越多的生物技术人员。
这座城市是第一家推出基因疗法的公司 uniQure 的总部所在地，另一家治疗关节炎的基因治疗公司 Arsegen 也坐落于此。还可以找到 Agendia，有助于减少化疗的乳腺癌基因检测技术的开发者，以及 Kiadis 公司，它的技术可以使骨髓移植不需要供体匹配。
uniQure 公司的首席科学官 Sander van Deventer 对这座城市评述为：“阿姆斯特丹是生物技术产业知识的中心。优质的基础设施，有利商业的环境和战略位置均促成这里成为生物技术初创企业、纳斯达克上市公司 Uniqure 的总部，甚至大制药商赛诺菲和 shire 也希望选址于此。我毫不怀疑，一旦 EMA 于 2019 年迁往阿姆斯特丹，将使这里更具吸引力。”
2. 巴塞罗那
巴塞罗那已经成为西班牙的主要生物技术中心，并且正在迅速发展成为欧洲许多其他城市的规模等级。除了多家生物科技公司外，这个城市还拥有西班牙最大的生命科学风险投资公司 Ysios Capital。
位于巴塞罗那的生物公司有致力于罕见疾病治疗开发的 Minoryx Therapeutics 以及多家初创公司，如 HIV 治疗开拓者 Aelix Therapeutics、专注于白血病药物研发的 Leukos Biotech 以及专业癌症治疗开发的 Peptomyc。
Minoryx Therapeutics 首席执行官对这座城市的印象为：“15 年前，生物技术部门几乎不存在。今天，我们拥有领导各自相应领域的公司，越来越多新生物技术的企业家，还拥有受国际认可的专业风险投资者以及支持这一领域的政府机构。这非常令人兴奋，我们正在建设一个全新的领域，这个领域将对这个城市和地区具有很高的价值。”
3. 巴塞尔
就在瑞士、德国和法国的边境，巴塞尔已经成为生物技术和制药领域的热土。Actelion（爱可泰隆）是欧洲生物技术史上最大的公司之一，20 年前在这里诞生，去年以 300 亿美元的巨额收购达到发展高峰。
在巴塞尔，我们可以找到一流的公司，如 Actelion 的剥离公司 Idorsia 或 CRISPR Therapeutics，该公司将于今年在欧洲进行首个人体 CRISPR 临床试验。这座城市也有几家抗生素开发者，像是 Basilea, Polyphor, Allecra 以及 Santhera Pharmaceuticals。
Santhera 制药首席执行官 Thomas Meier 评价巴塞尔：“孕育了制药巨头诺华和罗氏的巴塞尔，同时拥有像是 Actelion 和 Idorsia 等生物技术公司，越来越多的中小型生物技术和制药公司也在使这一地区成为成功故事的活跃温床，获得专门知识的机会就在眼前。新兴公司和老牌公司代表之间的个人联系是很常见的，而且总是可以得到有用的建议。”
4. 柏林
柏林是一座充满生机和良好联系的城市，这得益于它位于欧洲中心的首要位置。选择柏林作为总部的公司包括利用 DNA 药物治疗癌症和 HIV 的疗法开发者 Mologen，以及研发一种用于治疗烧伤和伤口愈合的干细胞枪开发者 RenovaCare。
柏林被称为科技界的创业中心，这也延伸到了生物技术初创企业中，如旨在阻止 HIV 对抗逆转录病毒疗法产生抗药性的 ImmunoLogik，或使用蓝藻产生沼气的 Solaga。
Mologen 公司首席执行官 Mariola Söhngen 表示：“柏林是一个有吸引力的商业和技术场所。良好的科技网络机遇和国际化的城市定位对于生物技术公司非常有益。此外，许多专业人士都居住在这里，或者很容易被“吸引”搬到这里来，当然，这也是因为柏林提供了多样化的文化项目。”
5. 伦敦
尽管伦敦以昂贵而闻名，但也能给人提供更多机会。2017 年，伦敦成为接受生命科学投资最多的欧洲城市，此外，许多会议都在英国首都举行，这是一个理想的社交场所。
因此，我们可以在伦敦找到各种各样的生物技术企业，从基因疗法公司 Orchard Therapeutics 和 Nightstar 公司，以及 Autolus 和 cell Medica 这样的癌症治疗公司，或者像 Motif Bio 和 ReViral 这样的抗菌素开发公司，这一点是不值得惊讶的。
Orchard Therapeutics 首席执行官 Mark Rothera 表示：“伦敦提供了许多支持生物技术公司从初创到成熟的属性。我们得益于与世界领先的生命科学机构（如 UCL）的密切合作。伦敦金融界也提供了显著的优势，我们公司的一些基础投资者都位于伦敦。此外，伦敦的区位优势提供了大量人才库通道。”
6. 里昂
里昂是法国的美食之都，另外也是糖尿病领域生物技术的中心，这里拥有 Adocia, Poxel 以及 Alizé Pharma。
这座城市同时包含了几家感染性疾病生物科技公司，像是疟疾领域的 Imaxio，流感及埃博拉病毒治疗的 Fab’entech 以及专于 HBV 感染治疗的 Enyo Pharma。癌症似乎是这个城市的另一个焦点，相关企业包括 Erytech、APCure、Orega Biotech。
Adocia 首席执行官 Gérard Soula 表示：“里昂是法国第二大城市，其生活质量经常被认为是欧洲最好的城市之一。在里昂，6 万多人受雇于生物技术、制药和医疗保健机构，推动了疫苗、生物医药和医疗器械等多元化领域的创新和全球卓越力。充满活力的研发环境把年轻初创企业和大型制药公司、杰出的研究和教育机构连接到一起，促成之间的伙伴关系。”
7. 慕尼黑
慕尼黑是德国著名的商业中心，吸引了许多生物技术企业家来到这座繁华的城市。慕尼黑的生物技术公司倾向于集中在普拉内格西南地区。那里有欧洲最大的生物技术之一 Morphoys，这是一家 10 亿欧元级别的抗体药物开发企业。
这里也是 Medigene 公司的所在地，该公司开发 T 细胞受体技术用以治疗癌症，已与基因巨人 bluebird bio 达成了 10 亿欧元的合作。其他如 Wilex、4SC、Oryx 也是来自慕尼黑针对癌症领域的生物公司。
MorphoSys 首席执行官 Simon Moroney 表示：“慕尼黑生物技术中心是成熟的生物技术公司和初创企业、跨国制药公司的子公司以及顶尖大学和科研机构的良好组合。我喜欢接近同行公司，并有机会与来自其他公司、投资者或顾问进行快速的非正式会晤。此外，巴伐利亚政府一直倍受拥护，附近的山脉、森林、湖泊和世界著名的文化活动和艺术让住在慕尼黑成为了一个真正的乐趣体验。”
8. 奥斯陆
奥斯陆正在成为北欧生物技术公司的热土，其主要优势之一是在肿瘤学领域。其中包括正在开发 T 细胞受体的 Zelluna，致力于抗体治疗的 Nordic Nanovector，使用溶瘤病毒的 Targovax 或生产癌症疫苗的 PCI Biotech。
在肿瘤学领域之外，奥斯陆也是其他生物技术的所在地，如 Algipharma，是一家开发用于对抗微生物感染低聚物的公司；Bionor 则正在开发一种双重疫苗，作为一种功能性的 HIV 治疗方法。
Zelluna Immunotherapy 首席执行官 Miguel Forte 表示：“挪威有几家生物技术公司和初创公司，为行业革新创造了动力。在癌症研究的背景下，奥斯陆癌症集群促进了创业公司的建立和发展。奥斯陆和挪威为外来人员提供了一个友好的环境。生活质量和探索自然的机会是重要的积极方面。即使是我认为很难应付的天气，在夏天也是相当容易应对的，而且实际上也相当吸引人。”
9. 牛津
这个地方的生物公司在命名时往往都会带有 Oxford 或 Ox。一个很好的例子是 Oxford Nanopore，它是生物技术领域中为数不多的欧洲独角兽之一，这家公司正在用口袋大小的测序仪使 DNA 测序更快更便宜。
在这个城市里，我们还可以找到基因治疗领域的 Oxford Biomedica，利用再生医学进行三维打印的 OxSyBio，以及防止寨卡、疟疾和登革热传播的 Oxitec。
Evox Therapeutics 首席执行官 Antonin de Fougerolles 对牛津评价道：“牛津作为生物技术中心有许多独特的优势，它靠近顶尖的学术实验室和医院，易于获得高技能的劳动力，并有能力利用一个充满活力的企业家和风险投资网络。”
10. 维也纳
如果你喜欢高档咖啡馆和古典音乐，维也纳是你寻找生物技术工作的好地方。特别是当你专门研究疫苗的时候，像 Hookipa、AFFiRiS、Themis 这样的生物技术公司在这个城市里也都处于领先地位。
在维也纳的其他生物技术公司有多药耐药细菌抗生素开发者 Nabriva，或在免疫肿瘤学领域的 Apeiron。
Hookipa 首席执行官 Joern Aldag 表示：“奥地利首都是欧洲生物技术和生命科学产业中心的一个重要和具有竞争力的中心，其丰富的文化遗产和领先的学术机构为公司提供了一个充满活力和智力刺激环境中的优秀人才。”
文章、图片参考来源：Here Are 10 of the Hottest Biotech Hubs in Europe
围观！25 年美国最畅销药物 10 强榜
医药代表 / 大咪 / 2018-05-16
FiercePharma 今日引用 IQVIA 数据，对从 1992 年到 2017 年美国最畅销的 10 大药物进行了排名，并且指出，上市时机、医疗需求、科学改进、营销能力是影响药物能否成功的因素。
25 年美国最畅销药物 10 强榜以下是排名情况（1992~2017 年销售，单位：亿美元）：
立普妥
辉瑞公司的立普妥（阿托伐他汀）是迄今为止最畅销的药物，由华纳·兰伯特公司研发，是继山德士的来适可（氟伐他汀）以后第二个人工合成的他汀类药物，1996 年获得 FDA 批准上市，2000 年，辉瑞斥资 900 亿美元并购华纳·兰伯特公司，获得这个重磅产品。
当时，默沙东对自己的他汀类药物舒降之（辛伐他汀）做了一个 4S 研究显示，他汀类药物不仅能降低胆固醇，还能降低心脏病发作的几率，但默沙东对此并没有重视，而辉瑞意识到了这一点的重要性，降低胆固醇 明显可以降低冠心病患者的死亡率和发病率，并通过大规模的临床试验证明了立普妥的价值，与此同时，公众也意识到了有害的胆固醇和心脏病风险之间的潜在联系，加上辉瑞强大商业推广能力以及 FDA 在 1997 年放宽了对处方药广告的限制，共同把立普妥推上了王者宝座。
在每年数十万的患者临床证据支持下，他汀类被列为冠心病初级和二级预防药物，尽管在 2011 年立普妥专利到期，但依然销售强劲，2017 年在美国的销售额为 19.2 亿美元。
修美乐
修美乐（阿达木单抗）是第一个由 FDA 批准的全人源单克隆抗体，2002 年 12 月，首先获 FDA 批准用于治疗类风湿性关节炎，2010 年 8 月 7 日，修美乐正式在中国上市。
修美乐能够接棒立普妥再次创造药物销售奇迹，成为新时代的王者，原因主要两个，一个是自身扎实的产品实力，获批适应症众多，在全球范围内，自 RA 以后，又陆续获批强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、克罗恩病等适应症。
第二个原因就是涨价。据美国富国银行分析师大卫·马里斯（David Maris）的数据，在过去的五年里，它的价格已经上涨了一倍多。
2014 年，修美乐打破了由立普妥创造的单年最高销售记录，而立普妥连续 10 年全球销售第一的记录尚未打破。
不过，截至 2017 年，修美乐也已经连续 6 年占据全球药物销售榜首，由于艾伯维为阻止其他生物仿制药企业在修美乐专利到期之后抢占市场，特意针对风湿性关节炎和牛皮癣等适应症注射方法申请了两个专利，并分别把专利时间延长至 2022 年和 2023 年，解决了专利问题的修美乐，相信继续雄踞榜首大卖 4 年完全没有问题。
而在累计销售额方面，据 Informa 预测，2019 年修美乐将会超过立普妥。
劲方药业：东方医药领域免疫疗法新兴力量
医药观澜 / 2018-05-16
如果把免疫细胞比喻为人体内的天然“清扫车”，免疫检查点抑制剂旨在去除免疫细胞沉默的刹车通路，使这些“清扫车”重新活化并杀伤癌细胞。2014 年，第一个 PD- 1 单抗药物横空出世，免疫检查点抑制剂由此成为诸多肿瘤适应症治疗的宠儿，但目前这类药物单药治疗的应答率、生存率仍有较大提升空间。在免疫疗法和大分子药物研发高歌猛进的时代，小分子免疫药物的传统优势也走入了抗癌研究者的视野，成为 PD-1/PD-L1 单抗联用方案中突破短板的重要方向。
在去年底完成上亿元人民币天使轮融资的劲方药业，便以小分子免疫抗癌药物为先导管线，且首个产品有望从今年底开始进入临床试验申请阶段，与现有 PD-1/PD-L1 单抗药物联用以发挥更精准的抗癌效果。公司联合创始人、董事长吕强博士和首席执行官兰炯博士，将携手首席科学官、资深免疫学家郑彪博士，在癌症之外的其他疾病领域深入探索免疫学机制，从各种疾病的“黑匣子”之中挖掘更多全新靶标，并全面拓展多种免疫细胞及器官的“治愈系”潜能。
▲劲方创业团队：（左）CEO 兰炯博士，（中）董事长吕强博士，（右）CSO 郑彪博士
药明康德：吕强博士，请您谈谈劲方药业的研发方向与核心领域。
吕强博士：劲方创立伊始以肿瘤免疫治疗为切入点。随着项目的进展与队伍的壮大，我们希望围绕免疫疗法这个值得深耕细作的核心与龙头领域，打造更多创新而平衡的产品管线，解决多种未竟医疗需求。在项目开发过程中，我们会及早引入临床与转化医学的理念，将创新产品应用于恰当的适应症与精准的病患人群。比如，在肿瘤免疫领域，我们的药物设计针对多种实体肿瘤的治疗，而适应症判断标准则是病人相关生物标记物的表达水平。
默沙东推出的 PD- 1 单抗 Keytruda 上市之后适应症范围不断拓展，并被证实可显著延长一线肺癌患者总生存期，为医药创新企业提供了很好的借鉴作用。试图从免疫疗法的方向开发抗击恶性肿瘤药物，我们有信心稳扎稳打实现突破；之后我们还会从免疫疗法的切入点，研发针对自身免疫性疾病、心血管疾病，甚至神经退行性疾病等多个免疫相关领域的药物。
▲劲方药业最新产品管线
药明康德：兰炯博士，您作为资深的药物化学专家，如何看待小分子药物在免疫疗法中扮演的角色？
兰炯博士：小分子免疫药物的发展已经有很长的历史，在器官移植患者的免疫抑制等领域发挥了重要作用。近年来肿瘤免疫理论的进展和临床实践的突破，使业界对这类药物抗击恶性肿瘤的潜力刮目相看。相对于大分子抗体，小分子药物的独特优势包括作用靶点更加多样化、药物分布及组织渗透更具差异化、给药方式相对灵活、制剂生产成本大大降低等。
但通过小分子单药治疗，目前尚不能完全替代免疫检查点抑制剂或治疗性抗体，所以劲方旗下的在研产品管线，主要聚焦于和 PD-1/PD-L1 单抗联用的小分子药物。联合用药不止于两药或数药的简单叠加，其剂量选择、给药周期和顺序、安全性分析等均需可靠的科学依据和临床观察，以期得到协同效应。所以将小分子药物与免疫检查点抑制剂联用，是癌症联合用药“弹药库”中不可替代的一类解决方案。
药明康德：癌症、神经退行性疾病、心血管疾病，都是当代医疗产业最为关注的疾病领域。请问劲方如何立足于免疫疗法来开发针对这些疾病的药物？
郑彪博士：生命活动归根结底源于代谢与免疫，因此所有疾病领域或多或少都与免疫学相关。10 年前如果有人表示阿兹海默症是一种免疫性疾病，可能会让人吃惊；而今医药界已经达成共识：除了癌症、自身免疫疾病之外，神经退行性系统疾病、心血管疾病、慢性代谢类炎症疾病、某些罕见病等等，都与免疫系统失调相关，可以通过免疫疗法来纠正。
靶向细胞毒性药物研发经历了多年的发展，至今单一靶标的通路开发遇到了一定瓶颈，所以人们希望从自身免疫出发，动员抗体以及免疫细胞来杀伤病原体或异常蛋白、细胞，逆转失调的免疫和代谢系统。至今，产业界在研及上市抗体药仍只是免疫疗法的冰山一角，广义免疫疗法机制包括多种免疫细胞的初始化、浸润及活化，所以未来的免疫疗法一定会从更广泛的生理病理通路中，突破现有抗体药物的短板并抗击多种疾病。
我们不会往提升药物筛选和制造技术平台方向发展，也不是肿瘤学、细胞毒性效应研究，而是会聚焦有更多想象空间的免疫学机制，我们甚至会关注目前看起来比较间接、甚至是反向的试验结果，来了解更多病理机制，并从中找到免疫疗法的突破口。当代各种组学和健康大数据平台蓬勃发展，无疑为我们打开各种疾病的“黑匣子”提供了科学支持。
药明康德：请问吕强博士，立足于免疫机制，未来劲方的药物和医疗产品开发有哪些展望？
吕强博士：传统靶向药物以抑制剂和激动剂来区分，事实上激动剂使用时间过长也可能产生抑制剂的效果。因此我们从头开始研发新药，会深入了解每个靶点的免疫学机制，从代谢、免疫、表观遗传等多个角度综合评估，甚至有可能从正反两面同时筛选抑制剂和激动剂；这样不仅事半功倍，更对药物与人体内环境相互作用有精准认知。
目前免疫检查点抑制剂以及我们公司产品管线主要聚焦 T 细胞免疫功能调节，虽然 T 细胞本身的信息、功能通路众多，但至今只有 PD-1/PD-L1、CTLA- 4 等少数通路机理被成功运用于临床。而免疫细胞种类很多，还包括 NK 细胞、巨噬细胞、B 细胞等等，每一种都蕴藏着和 T 细胞一样强大的免疫调节功能，这些无疑是未来免疫检查点抑制剂、小分子免疫药和治疗性抗体药物开发的富矿。
另外除了药物研发，我们还会着眼同样立足于免疫机理的基因疗法、细胞疗法。比如去年批准上市的 CAR-T 疗法最重要的应用方向，是针对 B 细胞特异性 CD19 抗原的急性淋巴性白血病患者。其实此前也有其他研究者针对 CD19 抗原开发药物，之后才运用到细胞疗法上。同样的靶标和个案还有很多，所以未来我们会考虑自建平台或与其他 CAR- T 平台合作，全面拓展免疫疗法新战线。郑博士的最新加盟，为劲方在这些新疗法的产品开发与深度布局创造了丰富的想象空间。
▲先天性及后天性免疫细胞的分类（图片来源：《Circulation Research》杂志）
药明康德：新药开发充满风险，比如近期一种 IDO 抑制剂与 PD- 1 抑制剂联用，因无显著提升效果而导致临床试验终止。劲方在推进小分子免疫抗癌药进入临床试验阶段时，会如何设定合理的目标以保障其继续推进？
兰炯博士：您谈到的相关临床试验之所以进展不顺利，是因为其分子作用机制与药动 / 药效学研究、临床阶段基础研究、动物实验与临床试验的可转化性都有待提高。作为药化专业人士，我认为单一小分子临床三期试验终止，不能否定 IDO 某些后续化合物对特定适应症和病患的治疗前景，只是我们现在已进入“深水区”，需要用更多数据和“转化性”更好的临床前研究来指导此靶点的新一类化合物设计。
郑彪博士：IDO 是小分子免疫抗癌药物研发中最受青睐的靶点之一，IDO 抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，在该领域进展也最快。我们认为试验设计不能过于冒进或贪多求全，联用药物试验更基于科学理性选择病患群体，这既是满足更广大的未竟医疗需求，也能更合理观测小分子免疫抗癌药的真实效果，从而以最快速度发现药物的第一适应症，有助于临床试验推进和最终上市，然后再基于药物机理举一反三扩大适应症。
另外肿瘤异质性程度很高，有观点认为每种癌症从某种程度而言都是罕见病。所以我们还需要针对患者的生物标记物进行精准筛选，从具有肿瘤异质性的病人体内找到共同点，将经典的“篮式”与“伞式”临床试验方法灵活应用，使所有入组病人的生物标记物与适应症全面严格匹配，实现最精准的对症治疗。
吕强博士：就更大视野范围而言，目前业界已意识到临床试验的一些短板，利用当代发达的组学研究、人工智能、大数据云平台，完全可以实现充分的生物标记物数据处理、合理的前瞻性设计，以及全面的回顾性分析。这也是劲方新产品立项的逻辑和原则所在：在科学与临床试验的基础上考虑药物的新颖性和风险度，既要在创新热点中寻找兵家必争之地，也要差异化挖掘相对冷门的疾病领域和靶点，从而形成一个强大而平衡的产品管线。
药明康德：请问吕强博士，作为创业的科学家，您觉得在吸引投资、公司运营与全球合作方面，有哪些重要的心得感触？
吕强博士：从新药创业的门槛来说，创始人一定要在行业内有过多年积淀，因为新药研发过程长、环节多，只有具备丰富的经验才能让你做出关键选择。跨界智慧也至关重要: 其实即使只开发一个小项目也需多种知识匹配；一旦决定创业，则更需要在金融与财务、人事与项目管理，以及合作与交易等领域具有一定的综合能力，对数字、逻辑更需培养基本的直觉。不论是专业还是跨界知识的积累，关键还是要有好奇心与毅力，因为创业路上会遇到许多意想不到的困难。
此外，我特别想强调内部能力建设与外部合作的同等重要性。聚焦创新的企业内部一定要有一支价值观相同基础上的优秀团队：劲方有出色的免疫学家、药化专家，以及卓越的药理、毒理及临床团队，我本人作为生物学家对研发各个环节的经验也比较丰富，我和共同创始人兰总也有在国内成功合作的经验。从外部合作来讲，不同平台取长补短进行接力赛跑是效率最高的模式：我们与药明康德进行了深度合作，得益于其国内新药研发服务部（DDSU）的一站式研发服务平台，助力劲方迅速推进研发进程。
最后，我想谈谈我们劲方的企业精神：“风飞浪劲，据义履方”。现在谈创新创业，我们行业的技术进步、药政改革、资本积聚、市场调整等均利好创新药，可谓处在风口浪尖；但正因如此，我们更需要不忘初心，根据未竟医疗需求及创新药本身的基础科学、转化医学及临床医学的规律，脚踏实地一步步往前，做出治病救人的好药。
多家区块链医疗公司和人工智能医疗公司联手建立医疗数据共享平台
药明康德 / 2018-05-16
业界领先的区块链科技公司共同发展生命数据经济
由哈佛大学基因组学教授 George Church 创建的区块链医疗公司与一家业界领先的区块链和人工智能医疗公司在新兴的微观数据经济学和宏观数据经济学领域展开合作，并专注于生命数据。
2018 年 5 月 15 号早上七点于加利佛尼亚州旧金山市，区块链和人工智能医疗数据领域多家公司宣布在生命数据经济领域开展合作。其中，Nebula Genomics 公司与 Longenesis 达成了独家合作的协议。Nebula Genomics 由基因组学先驱 George Church 教授共同创立并设于旧金山市，专注于利用区块链技术建立基因组和临床数据的市场。Longenesis 是由 Insilico Medicine 和 Bitfury Group 合作组建并设于香港的公司，专注于将深度学习和区块链技术应用于建立医疗数据共享平台。
▲人体生命数据经济研发合作负责人，从左到右依次是 Alex Zhavoronkov 博士 (Insilico Medicine/Longenesis)，
George Church 教授（Nebula 基因组公司 / 哈佛大学），Dennis Grishin（Nebula 基因组公司 / 哈佛大学）
在 Longenesis 公司在同行评议的杂志上发文并展示了数据共享平台的模型后，Nature Medicine 在“Experimenting with blockchain: Can one technology boost both data integrity and patients'pocketbooks?” 专题报道了两家公司。
Nebula Genomics 创始人和哈佛大学及麻省理工学院教授，George Church 评论说：“我们的平台将允许个人及大型数据公司，例如生物银行，保持他们对数据的所有权并从中获利，Nebula Genomics 希望以此激励基因组数据的开发。这样，我们可以在单一平台上收集数据，并让研究者更方便的获取和安全利用数据。也就是说，我们将建立一个公平高效的基因组数据市场。Logenesis 已经建立一个类似的交易平台，专注于长寿医疗数据，因此两家公司的平台是一个很好的互补。”
▲相关阅读：独家专访 George Church 博士：基因编辑的下一个重大突破在哪里？
Nebula Genomics 的共同创始人 Dennis Grishin 评论说：“生命数据的分享就目前而言并不高效这是因为特定种类的数据总是分散在多个用户手中。由于制药和生物科技公司的研究者不得不自己去询问数据来源，商议价格，签订协议然后支付，目前，获取基因组数据是一个缓慢且昂贵的过程。我们将使用智能协议来自动化数据的获取过程，从而大大加速这一过程。”
▲Nebula 的运作模式（相关阅读：哈佛大牛：用虚拟货币购买你的基因信息，你愿意吗？）
这是因为大量的生命数据相对于少量数据更为有用，因此很难去评估少量数据的真实价值。另外，特定类型数据价值的评估常常需要比对其他类型的数据，因此目前碎片化的生命数据市场中很难获得真实估值。比如，基因组数据如果附有电子健康记录来提供表型信息则更有价值。
▲Insilico Medicine 首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士在 2018 药明康德全球论坛上分享洞见
Insilico Medicine 的创始人兼首席执行官和 Longenesis 的首席科技官，Alex Zhavoronkov 博士评论说：“过去，个人生命数据的价值由它们潜在的销售和服务的获利能力所决定。但是随着人工智能和生命科技的发展，我们已经进入了一个新时代，不同类型的生命数据对个体乃至社会经济的发展可以提供前所未有的医疗价值。我们需要新的估值模型来评价不同类型的生命数据对于健康和长寿的价值。这一模型将与布莱克—斯克尔斯期权定价模型（Black-Scholes）类似但复杂程度高出几个量级。我们与 Nebula Genomics 的合作可以是极大促进这项研究的发展。”
Nebula Genomics, Longenesis, Bitfury 和 Insilico Medicine 希望利用区块链技术建立交易平台从而公平高效开展生命数据的交易。由哈佛医学院教授和基因组学先驱 George Church 博士及哈佛研究员 Kamal Obbad 和 Dennis Grishin 共同创立的 Nebula Genomics 正在开发一款平台来让个人完成基因组测序并利用安全的区块链网络为他们直接提供数据买家。这个平台之后也将逐步支持其他类型的数据。Longenesis 则正在与 Insilico Medicine 合作来利用人工智能技术开发一款平台来存储并交易健康相关的数据例如实验测试结果等。Longenesis 使用的开发策略已经在同行评议的杂志上发表并且已通过一年的测试完成了概念验证。通过这项合作，Longenesis 的网络平台将并入 Nebula Genomics 的网络，从而使两个团队可以一起合作共同发展这些平台。
这项合作将专注于评估生命数据的真实价值，并在这一过程中创建两个新的经济领域。第一个是微观数据经济学，研究那些将用于药物开发的数据，比如蛋白质组学或特定分子结构和活性的数据。另一个是宏观数据经济学，研究将用于评估人体健康的数据，比如电子记录和基因组数据。Nebula Genomics 和 Longenesis 整合后的模型可以将巨量的不同类型的数据集中在一个平台并使它们可以方便且安全的被研究人员获取，从而有效评估生命数据的价值。
Longenesis 的共同创始人以及管理总监，Garry Zmudze 评论说：“我们很高兴与 Nebula Genomics 一起合作来开发生命数据的估值系统。我们采用的方法是新颖的甚至是前所未见的。在我们的模型中，数据的价值由它们的销售潜力来决定。但是在健康医疗和预防性药物等不同领域内数据的价值以及收集数据的方法将非常不同。因此这一合作非常有可能促进全球经济的增长。”
Insilico Medicine 简介
Insilico Medicine 是一家位于巴尔的摩市约翰霍普金斯大学东校区新兴技术中心的人工智能公司，现于比利时、俄罗斯、英国和中国台湾均设有研发资源中心。公司及其所属科学家旨在延长人类有效寿命并希望凭借他们在生物标志物发现，药物开发，药物数字化和老龄化研究上的先进技术来优化药物研发的每一个步骤。
Insilico Medicine 在全球率先运用生成对抗网路（GAN）和强化学习（RL）来开发新的药物分子，这项技术可同时运用于已知靶点的疾病以及未知靶点的疾病。除了与大型公司合作开发药物之外，Insilico Medicine 也同时在内部开展药物发现项目，专研于癌症，皮肤疾病，纤维症，帕金森病，老年性痴呆，渐冻人，糖尿病，肌肉减少症和衰老的新药开发。通过与 LifeExtension.com 的合作，并借助于自身先进的生物信息技术和深度学习技术，Insilico Medicine 开发了一系列自然保健药物。此外，Insilico Medicine 还研发了消费者脸部识别应用，比如 Young.AI.
Insilico Medicine 于 2017 年被 NVIDIA 黄仁勋列为全球前五大对未来人类最具影响力的公司之一，2018 年更被美国知名创投研究机构 CB Insights 誉为 2018 全球 AI 人工智慧百强公司。
Nebula Genomics 简介
Nebula Genomics 是一家设于旧金山市的区块链健康医疗公司。它由哈佛大学医学院教授和基因组学先驱 George Church 博士以及哈佛研究员 Kamal Obbad 和 Dennis Grishin 共同创建。
Nebula Genomics 的目标是建立基因组学数据以及其他健康相关数据的交易市场。这一市场采用区块链技术网络从而使个人以及数据收集机构，例如生物银行，可以上传他们的基因组数据，然后直接、安全的与数据购买方联系并获取费用。Nebula 模型强化了对个人基因组数据的保护并且满足了数据购买者对于基因组数据来源，获取渠道以及相关资源的一系列要求。
Longenesis 简介
Longenesis 由将人工智能应用于健康医疗领域的业界领先企业 Insilico Medicine 以及区块链技术领域的领导者 Bitfury 合作组建，目标是将生命数据的控制权交还给个人。Longenesis 的任务是利用最新的区块链和人工智能技术来建立一个去中心化的可以用于数据交换的生态系统。这一系统可以让用户从数据交易中获利，并有助于改善人体机能，延长生命和预防疾病。Longenesis 平台从 2017 年 8 月开始发展但尚未开始融资活动。
Bitfury 公司简介
Bitfury 集团公司作为业界领先的区块链技术公司是区块链生态系统中最大的基础架构供应商。该集团的软件和硬件可使商业公司，政府和个人在区块链中安全的转移资产。Bitfury 集团的专业技能可以使客户便捷、快速、安全和经济连接区块链系统。Bitfury 在全球拥有一支由技术，商业，通讯，安全和社会管理方面的专家组成的团队。Bitfury 相信区块链技术可以成为全球经济新的增长点，并且旨在建立可以促进创新以及发展用户到用户的经济体系的区块链技术应用。
华人生物公司Ansun融资完成，其在研新药获FDA快速通道资格和突破性疗法认定
医药观澜 / 2018-05-16
日前，生物医药行业传来一条重量级的融资消息：由华人创立的生物技术新锐 Ansun Biopharma 宣布完成了 8500 万美元的 A 轮融资。本轮融资由 Sinopharm Healthcare Fund 和礼来亚洲基金共同领投，将协助 Ansun 推进其领先产品的临床开发。
Ansun 曾名为 NexBio，由余芒博士，以及房芳博士伉俪共同创立，其总部位于加州圣地亚哥，专注于开发宿主靶向的抗病毒疗法（host-directed anti-viral therapies），以治疗呼吸道病毒感染。其领先产品 DAS181 是一款重组唾液酸酶，能有效地切除位于人类呼吸道上皮细胞表面的唾液酸，从而干扰病毒对宿主细胞的识别，阻碍它们的进入，预防病毒感染与传播。作为一款宿主靶向疗法，DAS181 有望针对利用同一机制的所有流感病毒株，这包括 H7N9、H5N1、以及 H1N1 等常见病毒株。考虑到流感病毒对于人群的危害，这一新药有着极大的潜力。
另外值得一提的是，由于其阻断病毒感染的方式具有普适性，依赖唾液酸的病毒很难对其产生耐药性，这一点也在多个临床研究中得到了证实。基于这款新药的潜力，美国 FDA 已授予它快速通道资格和突破性疗法认定。
▲DAS181 的研发现状（图片来源：Ansun Biopharma 官方网站）
“我们非常高兴能从全球知名的生物技术风投机构获得这一有力的资金支持，”Ansun 的临时首席执行官 Nancy Chang 博士说道：“同样重要的是，除了资金支持外，我们董事会的新成员将把他们的宝贵知识与经验带给我们。”
按计划，国药资本的杨晓明博士、礼来亚洲基金的施毅博士、以及 Donald Payne 先生和 Michael Chao 博士将加入董事会，协助公司在下一阶段的发展。
“我们很高兴能领投 Ansun 的本轮融资。在全球背景下，流感和副流感等危险的呼吸道传染病带来了日益严重的健康威胁，” 杨晓明博士说道：“我们期待与 Ansun、与其董事会成员、以及其管理团队快速推进 DAS181 的发展，让这款新药尽快造福患者。”
我们再次祝贺 Ansun 获得 8500 万美元的 A 轮融资，也期待这家新锐能早日为全球患者带来抗病毒的突破性新药！
参考资料：
[1] Ansun Bipoharma secures $85 million in Series A Financing
[2] Ansun Bipoharma 官方网站
美荷合作研究发现一种猪病毒有可能感染人类
新华社 / 周舟 / 2018-05-16
美国和荷兰两国合作进行的一项新研究发现，一种猪病毒可在实验室培养皿中感染人和其他动物的细胞，研究结果增加了人们对这种病毒威胁人类健康的担忧。
14 日发表在美国《国家科学院学报》上的研究显示，近年来在多国发现的“猪德尔塔冠状病毒”具有在物种间传播的可能性。
2014 年，美国俄亥俄州在腹泻仔猪和母猪粪便中检测到“猪德尔塔冠状病毒”，其他一些国家也陆续在腹泻猪的粪便样本中检出这种病毒，但迄今尚无人被感染的报告。
美国俄亥俄州立大学和荷兰乌得勒支大学的研究团队发现，这种病毒可在培养皿中与人及猫或鸡等动物的细胞受体“氨肽酶 N”结合。
俄亥俄州立大学食物动物健康研究项目首席研究员斯科特·肯尼说，病毒跨物种传播依赖于它与动物或人的细胞受体的结合能力，而此前一些冠状病毒感染宿主时就使用了这一细胞受体。
研究人员说，新病毒令人担忧的原因在于，与之相类似的病毒曾导致非典型性肺炎和中东呼吸综合征等致命疾病的暴发，但他们强调，该工作尚不能证明这种病毒已经可以感染其他物种并导致疾病。
研究人员下一步计划寻找人血样中的抗体，抗体可作为病毒是否已感染人类的证据。
研究发现类似神经退行性疾病形成的蛋白质团块可能导致心衰
来宝网 / 2018-05-16
蛋白质聚集可能导致心力衰竭的发展，这与一些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森氏病患者的大脑中蛋白质团块的形成类似，蛋白质团块似乎在老鼠的患病心脏和心力衰竭的人体内积累。
约翰霍普金斯大学研究人员领导的研究小组称，类似于阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病患者的大脑中蛋白质簇的形成，蛋白质团块似乎在心力衰竭的人体内积累。
在发表于《循环》杂志上的研究中，研究人员报告的形式确定病变的心里倾向于丛的蛋白质, 并可视化使用无创性心脏正电子发射断层扫描 (PET) 进行扫描，可作为监测疾病进展和测试新疗法的进步。
心脏衰竭是一种慢性疾病，心脏无法充血或泵血，导致过度疲劳。美国疾病控制与预防中心数据显示，美国约有 570 万人患有心力衰竭，大约一半的确诊患者将在 5 年内死亡。
研究人员表示：“从分子的角度来看，并没有一个统一的、清晰的机制来解释为什么心脏会衰竭，但通过研究这个机制，我们也许能够设计出更好的治疗方法和诊断工具。”
目前用于治疗心力衰竭的药物，比如通过放松血管来降低血压的药物，可以减轻心脏和心脏衰竭的压力，不需要修复潜在的病因。一旦心脏停止跳动，唯一的治疗方法就是心脏移植。
该研究小组先前发表的研究报告显示，在心脏衰竭的狗心脏中，蛋白质 desmin 会聚集成一团，称为淀粉样蛋白。Desmin 是在细胞的骨架或支撑结构中发现的一种蛋白质，被称为中间纤维，但是它在心脏细胞中聚集的原因还不清楚。
为了观察在人类心脏衰竭中是否也发现了 desmin 蛋白块，研究人员从心脏衰竭患者的心脏组织活检中研究了这些蛋白质。他们使用一种通常用于阿尔茨海默病研究的荧光抗体，以及由研究团队开发的淀粉样蛋白的新荧光染色，以可视化和量化 desmin 蛋白簇。他们观察到，在心力衰竭患者中，这些蛋白簇的数量是其他人的两倍。
研究小组使用了一种常见的心脏衰竭模型，来寻找 desmin 的结块。在这个模型中，主动脉被外部压缩，明显地增加了压力，导致心脏衰竭。在四周的主动脉压力后，小鼠出现了心脏衰竭的症状，如心脏增大和肺部充血。当使用相同的抗体和用于人体组织样本的染色技术时，Desmin 淀粉样蛋白在心力衰竭小鼠中增加了一倍以上。
然后，研究人员将老鼠心脏中的蛋白质与儿茶素 (EGCG) 结合在一起，这是一种由绿茶中提取的化学物质，可以分解淀粉样蛋白。这种治疗方法减少了一半的蛋白质团块。
“有趣的是，绿茶已经被证明能够抑制心血管疾病的发病率，同时还能改善老年痴呆症患者的认知障碍，尽管这种作用机制尚不清楚，EGCG 对这些粘稠的蛋白质进行“清除”的能力可能是绿茶的健康功效之一。了解这种化学物质的工作原理可以为设计一种新型的靶向蛋白质的药物开辟新的途径。”
接下来，研究人员想要找出倾向于聚集的 desmin 的形式。根据他们早期的研究，他们认为在 desmin 的蛋白质结构中添加到 27 或 31 个构建块中的一个或多个化学磷酸基可能会影响蛋白质的聚集。他们的基因改造了 desmin 的版本，其中一个或两个磷酸基都附在 desmin 上，用绿色荧光信号标记它们，使其可见，并将其放入心脏细胞中使用病毒。
一周后，用显微镜跟踪绿色荧光。desmin 和两个磷酸基的细胞仍在泵送，这种形式的 desmin 合并在肌肉纤维中。研究人员说，他们认为这表明，有两个磷酸基的 desmin 最有可能是正常的、健康的蛋白质。
在蛋白质链氨基酸链上的第 31 个位置上有一个磷酸盐的细胞收缩得更快，并且有更多的绿色团块，这使得研究人员认为这是蛋白质的病变版本。
PET 被用于检测阿尔茨海默氏症和帕金森病患者大脑中的蛋白质簇，并能在某些遗传心脏条件中检测到导致过度蛋白质聚集的簇团。研究人员测试了他们是否可以使用这种非侵入性技术来检测心脏衰竭的小鼠的脱敏团块。健康和心脏衰竭的老鼠被注射了一种放射性染料, 心脏衰竭的小鼠比健康的小鼠在心脏中吸收的淀粉样蛋白多出 13%。
研究人员指出：“随着疾病的进展，蛋白质团块的 PET 成像最终可能被用于患者的心脏结构变化，而这些信息可能会具有预测价值。它可以作为一种很好的衡量干预措施的效果来阻止或逆转疾病的进展。”
在未来的实验中，研究小组计划在更多的人体组织样本中证实其结果。研究人员还希望找到一种药物或小分子，以防止其形成块状。
“在现代社会中，基因的作用非常重要，但我们生来就有基因，目前我们对基因的作用微乎其微。我认为下一步是跟踪对环境的动态变化的蛋白质，这些蛋白质更强调生活方式的干预，以帮助预防疾病。”
浅谈制药生态圈中的大药厂和生物技术公司发展现状
美中药源 / 2018-05-16
今天 Xconomy 发表一篇采访风投公司 Arch 合伙人 Bob Nelson 的文章。此人在今年福布斯 Midas 高科技投资排行榜名列第五，曾经参与创建 Vir 和 Denali，并参与投资 Juno、Beam，是生物技术投资顶尖高手。他指出现在制药业的问题在于过于短视，对终止劣质项目过于优柔寡断。他说创新不在大药厂、而是在生物制药企业，所以任何大药厂如果收购另一个大药厂那么 CEO 和董事会应该当天被解雇。他讥讽大药厂有太多微量创新垃圾，90% 的产品线是非靶向的小分子药物和微量创新产品，所以面对生物科技公司的颠覆性创新产品只有颤抖的份儿。
他说的这些问题在一定程度上都是正确的，但生物技术公司和大药厂如同苹果与桔子，吸引不同类型投资者、做不同买卖、难以直接比较。生物技术公司更关心技术的先进性、中一次彩票就算成功，而大药厂更关心技术的可靠性、投资者期待长期稳定回报。多数生物技术公司没有利润压力，也没有长期持续发现新药的压力，通常只需要在一个技术或药物上获得巨额回报即可算作成功。这大大增加了对风险的容忍空间，投资者为获得颠覆性技术不惜以高失败率、市值大起大落为代价而大药厂投资者每个季度都数从你那挣了多少钱，少一分都不干。去年新基第三季度比前年同期销售上扬 11%，但比投资者预期值低 4%，结果公布当天新基下滑 16%，百亿美元蒸发。
所以大药厂确实难以为长远计划牺牲短期利润，必须把平衡点向可靠性一方倾斜。没有远见并非不思进取，而是黄世仁们逼的太紧。大药厂也知道基因编辑有一天可能颠覆疾病治疗，但那么多人盯着你的账本实在难以参与这类新技术的早期投资（新基可能是个例外）。长期、持续发现有一定市场价值新药是个巨大压力，生物技术公司因为没有这个压力可以在很多方面冒更大风险。这如同有些球队希望连续多年打入季后赛，必须在保护队员伤病、分配体力、战术稳定性等方面精打细算。而些球队只想孤注一掷、每 20 年赢一次冠军球队，所以冒的风险完全不同。
Nelson 说终止劣质项目不够果断是大药厂和生物技术公司的通病，不过可能原因不一样。大药厂为维持稳定的新药上市以补充专利到期或因其它竞争因素损失的市场，每年必须有一定数目项目进入下一个里程碑，所以有时难免矮子里拔将军。生物技术公司通常只有一两个项目，一旦终止公司就关门了。挥泪斩马谡对谁都是考验，错杀蔡瑁、张允也经常发生。所以终止项目的去处也很重要，给这些资产一个起死回生机会是一个健康的模式。礼来最近花大价钱回购了当年自己发现、但因不被看好被转卖到小公司的两个药物（去年 9.6 亿买回 5HT1F 激动剂 Lasmiditan、昨天 5.7 亿买回 Aurora 抑制剂 AK-01）。这虽然可以算是礼来的失误，但我看在评价系统不完善的现在任何企业都可能排错次序。Tom Brady 选秀时排在第 199、乔丹没有入选高中校队。收购资产时这是不是你自己原来发现的已经不重要。
大药厂和生物技术公司是制药生态圈的两个组分，前端有创新度更高、但转化不确定也更高的基础研究、后端有回报更稳定、创新度更低的仿制药。如 Nelson 所言创新可能不在大药厂，但创新产品最后多半会落到大药厂。因为与药监部门沟通、市场推广同样需要高水平支持，而生物技术公司在这方面要处于劣势。所以大药厂也不比害怕生物技术的创新，这是双赢的事。羚羊虽然谁也打不过但跑的快，狮子是百兽之王但也经常饿死。那句格言不是说了吗不管你是羚羊还是狮子、太阳一升起你最好开始奔跑，而不是坐在那嘲笑彼此的弱点。无论大药厂还是生物技术公司都有需要改进的地方，但这两类公司目标不同、选择压力不同，所以产品线组成不同并不奇怪。
禁食对细胞有益机制被发现，未来可用药物替代
Technews科技新报 / 2018-05-16
定期禁食可以帮助人们抵御糖尿病、高胆固醇和肥胖等疾病，促进蛋白质生产，增强大脑中的连接并可用做抗抑郁剂。科学家甚至认为禁食可以延长寿命，维持健康和年轻的细胞。麻省理工学院生物学家新研究揭示禁食对细胞有益的原因，以及未来的药物如何在不限制食物摄入的情况下触发同样过程。
Business Insider 报导这项研究指出，人们通常从碳水化合物摄取肌肉所需的糖原，禁食等于切断人体最简单的能量来源，让身体进入一种饥饿模式，攻入脂肪库并释放肝脏产生的酮体。研究人员还没有研究禁食对人体的细胞影响，但对老鼠实施 24 小时禁食发现老鼠的干细胞表现有很大改善。当一只老鼠开始燃烧脂肪燃料时，肠道干细胞就被高速启动，表现得更年轻活跃，能力翻倍。
干细胞是建设者，可以修复并代替肠内组织内的各种细胞，简言之就是干细胞可以产生所有的细胞类型。因此，健康、高产的干细胞可以快速再生组织，对健康非常重要。肠道是人体内再生能力最强的器官，肠的内衬每 5 天左右完全更换一次，透过再生干细胞并转化为新的肠道构造，这就是让器官能继续有效分解食物、吸收养分和生产废物的原因。
然后，更高效的干细胞可更快修复肠道损伤并刺激恢复能力。麻省理工学院的新研究指出，当用脂肪代替碳水化合物时，干细胞表现得更好，禁食老鼠的干细胞再生能力增加一倍。增强功能可以帮助修复受损组织、从感染中复原，甚至抵御化疗治疗的伤害。这些功能对年轻细胞来说通常更容易，但随着年龄增长和磨损而变得更困难。
研究人员认为老鼠和人类可能不必透过禁食，就能得到相同效果。科学家对禁食开启的某些特定基因进行调整，当这些基因被关闭时，禁食干细胞的有益作用就消失了。研究人员表示，如果能够确定禁食对肠道干细胞功能的机制，就能够找到模拟禁食影响的新治疗方式。这种药物尤其对癌症患者，和从胃肠道感染恢复的人特别有用。FDA 尚未批准任何禁食模仿药物的试验，因此科学家可能会在数年后才能对人类癌症患者尝试这种方法。
间歇性禁食已成为一种健康生活方式，但要配合足够的营养素摄取建议。现在流行的生酮饮食与禁食无关，而是加速摄取脂肪，限制碳水化合物的摄入量，进而引发与禁食一样的效果。科学家表示，100 多年前，低热量国家的禁食或热量限制常对健康有益，甚至延长寿命。而了解低热量国家的相似性和差异性，将揭示一些可能最终促进人类健康的重要生物学。此研究已发布在干细胞领域权威期刊《Cell Stem Cell》。
参考：Scientists are figuring out why fasting helps people live longer — and they say a pill may one day trigger the same benefits
中美合作研究发现系统性红斑狼疮导致T细胞活化新机制
健康报 / 2018-05-16
近日，南京鼓楼医院副院长、风湿免疫科主任孙凌云教授团队和美国国立卫生研究院相关团队合作开展的“T 细胞受体调节的转化生长因子β1 型受体表达决定 T 细胞的静止和活化”研究成果相关论文，在国际著名学术期刊《免疫》上在线发表。该项研究首次揭示，系统性红斑狼疮 T 细胞抗原受体介导的转化生长因子β1 型受体下调, 是导致 T 细胞活化的新机制。专家指出，上调转化生长因子β1 型受体进而抑制 T 细胞的活化，有望成为治疗自身免疫病的新靶点，对临床自身免疫病的治疗具有重大指导意义。
据介绍，系统性红斑狼疮是一种典型的自身免疫病，而 T 细胞的异常活化介导了红斑狼疮患者的多系统损害，因此，研究红斑狼疮中 T 细胞异常活化的机制十分重要。已有的研究证实，T 细胞活化需要两个信号刺激。T 细胞抗原受体识别抗原呈递细胞上抗原肽 -MHC 分子复合物，提供第一活化信号，辅助刺激分子提供第二活化信号。而 T 细胞静息状态的维持需依赖于转录因子如 Peli1、TRIM28 和 Foxp1 的调控。目前，尚不清楚在 T 细胞受静息调控分子作用时，如何被抗原刺激活化。研究团队推测可能存在其余信号介导 T 细胞从静息态转向活化状态。
研究团队发现，静息性 T 淋巴细胞中存在转化生长因子β信号，在 T 细胞抗原受体介导的 T 细胞活化的过程中，转化生长因子β信号减弱，而该作用是通过激活 CARD11 和 NF-κB 下调转化生长因子β1 型受体所介导。而转化生长因子β可以逆转 T 细胞抗原受体介导的转化生长因子β1 型受体下调。在静息性 T 淋巴细胞和活化的 T 细胞中过表达转化生长因子β1 型受体可以减弱 T 细胞抗原受体介导的 T 细胞活化，抑制自身免疫反应。更加值得注意的是，在这项研究中，研究者发现红斑狼疮患者体内 T 细胞的转化生长因子β1 型受体表达显著下降，导致 T 细胞的过度活化，参与了红斑狼疮的发生与发展。
日本科学家研发出针对1型糖尿病的生物工程培养疗法
药明康德 / 2018-05-15
随着最近胰岛组织移植的成功，利用组织移植治疗器官功能失常的策略正在得到越来越多的关注。而且，在基于干细胞的组织工程学方面的创新进一步显示出这一策略的巨大医疗潜力。但是，临床上使用组织移植疗法能否成功的关键，在于移植到宿主体内的组织能否及时发育出血管网络并且整合到宿主体内。日前，日本横滨市立大学（Yokohama City University， YCU）的研究人员开发出一种称为“自我凝结”（self-condensation）的生物工程培养方法，让不同组织碎片中的细胞自动凝结生成具备血循环系统的组织。这项研究发表在最新一期的《Cell Reports》上。
▲图片来源：123RF
对于 1 型糖尿病患者来说，由于分泌胰岛素的胰岛受到损伤，他们需要终身接受胰岛素治疗来控制病情，不能及时接受胰岛素注射可能危及他们的生命。因此，开发出一种长期有效的治疗方式将会造福全球上百万儿童和成年患者。
人体胰岛组织已经被用来移植到糖尿病患者体内作为治疗方法，但是移植组织成功整合进宿主体内的比例较低，因为胰岛组织在移植手术前接受的处理过程将胰岛的血管系统剥离，导致它们供血不足，因而无法发挥出最大疗效。
“我们需要一种方法能够让移植体及时发育出血管系统，”文章的资深作者之一，YCU 的谷口英树（Hideki Taniguchi）博士说。
在这项研究中，研究人员将捐献的人体器官或小鼠器官解离成小的组织碎片，然后将它们与间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSNs）和人脐静脉血管内皮细胞（human umbilical vascular endothelial cells, HUVECs）混合在一起。这两种胚胎期祖细胞有支持身体和器官形成的功能。将这些组织碎片和细胞在培养皿中混合在一起，然后等待它们自我组装凝结成一块组织。研究结果表明，胰岛组织碎片与 MSNs 和 HUVECs 一起能够自我组装生成胰岛组织，并且在组织中生成血管系统。
▲该图显示，由研究人员生物工程化并移植入小鼠的血管化胰岛（绿色区域）。
生物工程胰岛具有血管网络（显示为红色）并分泌激素如胰岛素，在移植后 7 天显示。
（图片来源：Cincinnati Children's Hospital）
当这些利用组织工程生成的胰岛被移植到模拟人类 1 型糖尿病的小鼠模型体内后，它们能够像小鼠内分泌系统的一部分一样行使分泌胰岛素和调控血糖的功能。研究结果表明，这种移植组织不但在移植手术后整合到小鼠体内的比例显著增加，而且能够成功消除小鼠的疾病症状。
“每年有 7 万 9 千名新 1 型糖尿病患者出现，这一手段可以成为治愈他们的主要策略，”这项研究的负责人、YCU 的 Takanori Takebe 教授说。
Takanori Takebe 教授的团队过去的研究已经表明，使用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell）和 MSNs、HUVECs 结合能够生成具备血管系统的类器官组织。这项研究进一步扩展了培养生成类器官的细胞来源。
我们期待这一研究成果也能适合人体，尽快为糖尿病患者带来福音。
参考资料：
[1] Tissue-engineered human pancreatic cells successfully treat diabetic mice
[2] Self-Condensation Culture Enables Vascularization of Tissue Fragments for Efficient Therapeutic Transplantation
FDA颁布治疗儿童HIV感染新指南草案
新浪科技 / newborn / 2018-05-15
近日，美国 FDA 发布了新的指南草案，帮助申办方开发用于治疗儿童 HIV 感染的药物产品。在这份 6 页的文件中，概述了可应用于全球范围内的 6 个“主要考虑事项”。
部分抗逆转录病毒（ARV）药物被排除在了此次指南草案的范围外，但在 2015 年 11 月发布的最终指南中被提到了。去年 11 月，FDA 还发布了一份最终指南，澄清了开发 HIV 药物用于丙型肝炎病毒共感染艾滋病患者时在 II 期和 III 期临床研究设计方面的监管政策。
以下是此次发布的指南草案的完整内容：
介绍及背景
1、本指南提供了关于在儿科患者（从出生至 17 岁以下）中治疗 HIV 感染的药物产品开发的一般性建议，旨在帮助制药商了解何时启动儿科制剂开发以及启动儿科研究评估治疗 HIV 感染的 ARV 药物。
2、本指南阐明了 FDA 对拟用于全球范围使用的儿科 HIV 药物产品开发的关键方面的当前思考。而《Human Immunodeficiency Virus-1 Infection: Developing Antiretroviral Drugs for Treatment》行业指南阐述的是治疗 HIV 感染的 ARV 药物产品的开发。
3、本指南未涵盖用于支持治疗成人或儿科患者 HIV- 1 感染适应症的 ARV 药物产品开发项目和临床试验设计的全部考虑范围。
4、来自联合国艾滋病毒 / 艾滋病联合规划署（UNAIDS）的全球数据显示，大约 210 万名儿童（UNAIDS 定义为小于 15 岁）感染 HIV，其中仅有 43% 接受了 ARV 疗法。HIV 治疗包括 ARV 药物产品的系列组合，通常是来自至少 2 个药物类别的 3 种药物产品。
5、HIV 治疗的目的是维持血浆 HIV RNA 水平抑制，使其低于灵敏 HIV-RNA 的检测下限（低于量化下限，未检测到目标）。由于 HIV 感染过程和 ARV 药物产品的疗效在儿科患者和成人患者中被认为具有充分的相似性，所以 ARV 药物的儿科疗效一般从成人临床研究中基于桥接药代动力学外推而来。除了儿童药代动力学数据之外，在儿科研究期间应收集安全性和 HIV-RNA 数据来评估抗病毒活性。
6、一般来说，FDA 的指南文件，没有规定依法强制执行的责任。相反，除非引述具体的监管或法规要求，指南描述的是本机构目前对该主题的开发，应仅被视为建议。FDA 指南文件中用到的“应（should）”一词表示相关要求只是建议或推荐，并非强制要求。
药物开发考虑
1、因为在成人和青少年（本指南指 12-17 岁）中，ARV 药物的剂量建议一直是一致的，因此申办方在初步疗效（III 期）临床研究时，应将青少年和成人同时纳入在内，或者开展与成人 III 期临床研究相平行的单独一项青少年研究。
2、儿科配方开发应在基于 II 期临床研究结果确定成人剂量时尽快开始。
3、对于非青春期儿科群体（本指南指 4 周 -12 岁以下），申办方应在临床研究中纳入平行队列，而非串联队列。除非药物产品具有特定的安全性或药物处置因素确保可采取不同的方法。申办方可以使用药物动力学建模方法，利用成人和青少年的数据进行初始剂量选择，在非青春期儿科群体中横跨不同体重组启动平行队列入组。
4、在非青春期儿科临床研究中，队列入组和剂量选择应基于体重而不是年龄。所选的体划分应与 WHO 定义的体重划分相一致。
5、一种新的儿科配方（例如溶液替代颗粒）的批准，当儿童安全性和药代动力学已经采用一种先前获得批准的配方研究过，则可以通过在成人中开展的生物利用度 / 生物等效性研究证实 2 种配方生物利用度具有可比性的数据予以支持。如果在成人中的生物利用度没有可比性，则可能需要以下一项或多项工作来支持：剂量调整、支持生物利用度差异的科学依据或额外的临床试验。或者，可能需要额外的不同配方开发工作。
6、FDA 鼓励申办方尽早与 WHO、非政府组织、FDA 及其他相关儿科计划展开讨论，以促进药物产品的开发来满足儿科患者的需求（例如药物产品的配方、强度及剂量选择）。
文章参考来源：FDA Offers Draft Recommendations on Drug Development for Pediatric HIV Infection
日京大向研究机构提供用于人类再生医疗的胚胎干细胞
环球网 / 2018-05-15
据日本共同社 5 月 14 日报道，该媒体 12 日对相关人士采访获悉，日本京都大学本月内将开始向研究机构提供用于人类再生医疗的胚胎干细胞 (ES细胞)。京大利用不孕不育治疗中多余的受精卵成功制作出 ES 细胞，并完善了提供体系。提供可实际用于临床研究的医疗用 ES 细胞在日本国内尚属首次。
据称临床应用拥有变化成各种细胞能力的干细胞时，为避免混进病毒等，理想的方法是在质量管理体系完善的设施内提前制作并储备细胞，在必要时提供给研究机构。
京大已对用血液细胞制作的诱导多能干细胞 (iPS细胞) 开展这种储存业务。
ES 细胞和 iPS 细胞一样有望用于再生医疗，但由于制作使用受精卵而被指存在伦理问题，因此其利用仅限于基础研究。
2014 年日本政府推出新指针，医疗用 ES 细胞的制作成为可能，京大以此为契机推进了计划。从京都市足立医院获得了不孕不育手术治疗后计划废弃的受精卵，制作了 ES 细胞。
当有研究机构等希望获得该细胞用于临床研究等时，京大将向其提供。日本国立成育医疗研究中心 (东京都) 也在开展同样的计划，定于本年度内开始提供。
最新技术：流感病毒的原始RNA的形态被测序出来
DeepTech深科技 / 2018-05-15
最新的一项技术，使流感病毒第一次以它原始 RNA 的形态被测序出来。流感病毒的基因编码，同其他病毒一样，都储存在 RNA 中，因此若想测得其基因序列，在之前有限的技术下，只能通过测序其逆转录后的 DNA 而获得。但是，这项新发明，使用了纳米孔测序技术，当基因通过一个微小的分子泵时，能够直接读出其 RNA 序列。
“这是有史以来的第一次，我们能够窥视基因原始的形态，”来自亚特兰大疾病防控中心（CDC）的微生物学家 John Barnes 说。Barnes 领导了这次研究，在 4 月 12 号的 BioRxiv 上发表了论文的预先版。他表示：“这会为后续的研究带来很多可能性。”
Barnes 和他的团队最热衷于研究病毒的基因，其他研究还涉及各种组织器官内的 RNA，也包括人体内的 RNA。研究人员一直以来，都想要通过测得 RNA 上的分子修饰，来阐明其在细胞功能中发挥的作用，但是一直难以进行这类实验。
“这项发明将会带来的最大突破，在于能够发现 RNA 的修饰，该成果是具有转化意义的”欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）的联合主任 Ewan Birney 这样说道。
图丨 Ewan Birney
RNA 在化学层面和它的表亲 DNA 很像。在细胞有机体中，RNA 是 DNA 编码基因和蛋白质的桥梁，并在细胞中发挥其他作用。但是很多病毒，包括那些能导致埃博拉、脊髓灰质炎和普通感冒的病毒，把它们的基因编码储存在 RNA 中，而非 DNA 中。
Barnes 也是 CDC 流感基因组学团队领头，他说没有人曾做过 RNA 测序，因为感觉几乎不可能。过去测序原始 RNA 的方法，都需要破坏 RNA 的原始化学结构，或者一个接一个的分离碱基，并且这些方法自从上世纪七十年代末发明以来，改变甚微。但 DNA 测序有很大的发展，于是相应的，目前几乎所有“RNA 测序”，都用一种逆转录酶，先把 RNA 逆转录成 DNA，再进行 DNA 测序。
纳米材料能够为 RNA 测序提供一种更简单的方式。这项技术通过让电流接通一个纳米级别的分子孔，当基因材料穿过孔径时，通过测量电流的波动幅度，能得知通过的核苷酸是哪一个。
今年一月，牛津纳米孔公司的研究人员利用一个叫做 MinION 的设备，直接测得了 RNA 序列。他们的这次尝试把目标放在了信使 RNA，其在 RNA 家族中的作用为传递 DNA 的信息，翻译蛋白质。
图丨 MinION
Barnes 的团队把这项技术用在了流感病毒 A 的基因组中，这个病毒内大约含有 13500 个 RNA 碱基，并由 8 个片段组成。Barnes 说，因为这项工作需要大量的流感病毒，并且必须去除掉不可避免的测序误差，原始数据也要被处理很多次，所以他的团队进行了多次尝试，调试了设备与误差后，才得到 RNA 序列的结果。但是纳米科技确实在快速发展着，Barnes 希望随着进一步的改良，流感和其他 RNA 病毒的直接测序能够变成常规。
在 Barnes 和其他科学家的愿望清单上，第一项就是识别 RNA 的分子修饰。目前，已经有超过 100 种分子修饰被发现，但是研究人员们对它们的作用却知之甚少，很大部分原因是，科学家们不能系统的研究他们在分子转录翻译层面、细胞功能层面、个体生理层面的作用，而新纳米技术的出现有望解决该问题。
目前，牛津纳米孔团队的技术已经能够直接测得两种常见的 RNA 修饰与标记。该公司的咨询师 Birney 分析到，而或许机器学习算法的加入，来破解标记的含义，找到更多的修饰，会让这个技术得到更大的发挥。
杜克大学的一位病毒学家 Bryan Cullen 表示，对修饰的 RNA 进行测序一直是该领域的一个大难题。去年，他的团队发现了一个叫 m6A 的标记，可能会在病毒感染小鼠时，导致病毒基因表达的改变，最终能够使病毒繁殖。但是，发现这种标记的这背后，是大量时间和资源的消耗，这就是目前 RNA 修饰检测的现状。
纳米技术测序的优点，除了能够更方便的测得 RNA 修饰外，还能够显示出 RNA 病毒序列隐藏的多样性。Stacy Horner 是杜克大学 RNA 生物中心的联合主任，他说相比之下，现有的其他技术，由于破坏了原始结构，最终的结果是大量 RNA 短序列的粗糙拼接，所以序列的多样性会在这个过程中丢失。
Birney 说，“虽然这项技术还未完善，生物学家依旧期待着，未来能够直接测得整个病毒的基因，和正常生物体中的其他 RNA 分子。”越微小越重要，当我们所利用的材料尺度越微小，越可以在更接近分子的层面对其形态功能直接的观察，方法更加简单，精确度也大大提升。把纳米材料应用于 RNA 的直接测序，无疑是技术上的一个重大突破。
CRISPR基因编辑工具的全新技术应用：单碱基编辑
创鉴汇 / 2018-05-15
今日，业内传来重磅新闻：由知名华人学者张锋教授和 David Liu 教授等人共同创立的 Beam Therapeutics 正式启航，将以革命性的基因编辑技术开发精准的遗传疗法。值得一提的是，这家新锐也是首个利用 CRISPR 单碱基编辑技术开发全新疗法的公司。
Beam Therapeutics 的共同创始人张锋教授（左）、David Liu 教授（中）、以及 J. Keith Joung 教授（右）
（图片来源：Beam Therapeutics 官网）
华人学者强强联手带来突破性基因疗法
这家新锐的核心技术来自张锋教授与 David Liu 教授两人的科研突破，能精准地对 DNA 或 RNA 上的单个碱基进行编辑。我们知道无论是 DNA 还是 RNA，其关键遗传信息均由碱基的序列所构成。如果这些信息出现了偏差，就会导致细胞功能受损，引发疾病。
碱基错误会导致遗传疾病 （图片来源：Beam Therapeutics 官网）
Beam Therapeutics 指出，其单碱基编辑技术是 CRISPR 基因编辑工具的全新应用。这项技术有两个关键组成部分，其一是能特异性靶向基因组中任意位点的 CRISPR 酶。我们可以通过使用不同的酶，来靶向 DNA 或 RNA。第二个关键是一类能修改碱基的酶。与经典的 CRISPR 基因编辑技术不同，这种酶主要涉及对碱基的化学修饰，不会切开 DNA 或 RNA，理论上安全性也更高。
这家新锐的核心技术（图片来源：Beam Therapeutics 官网）
许多人指出，Beam Therapeutics 的这项突破性技术有着极高的灵活性。首先，通过靶向 DNA，它有望一次使用就永久地修正特定组织里的基因错误。而靶向 RNA 则能在短期内调整蛋白质的功能。也就是说，研究人员可以自主选择作用的时长；其次，其 CRISPR 酶和碱基修饰酶都已模块化，研究人员可以根据需求，对其进行自由组合。
正如这家新锐在官网上所言：“利用这项技术，我们能精准地修复一系列导致疾病的点突变，（在基因组里）写入有利于预防疾病的遗传变异，或是调节致病基因的表达。”如果这一技术能成功转化，将潜力无限。
近亿美元 A 轮融资助力成果转化
Beam Therapeutics 也在今日宣布完成了高达 8700 万美元的 A 轮融资，在资本的助力下推动科研成果转化。本轮融资由知名风投机构 F -Prime Capital Partners 与 ARCH Venture Partners 共同领投。
“Beam 的共同创立者将推进这一令人激动，而又有足够差异化的基因组编辑手段。” F-Prime Capital Partners 的总裁兼管理合伙人 Stephen Knight 博士说道。
“有着下一代基因编辑技术、世界级的管理团队、以及丰厚资源的 Beam 相当独特，不仅有望改变我们对疾病的治疗方式，还有望改变对疾病的预防手段。” ARCH Venture Partners 的管理合伙人和共同创始人 Robert Nelsen 先生说道。
Beam Therapeutics 会是 Robert Nelsen 先生孕育的下一个独角兽吗？（图片来源：ARCH Venture Partners 官网）
万事俱备之下，Beam 将专注于四大领域的发展，它们分别是：
这家新锐的四大专注领域（图片来源：Beam Therapeutics 官网）
2017 年，我们见证了首款基因疗法的获批，也见证了首个人体内基因编辑临床试验的启动。2018 年才过去了不满 5 个月，就又有一家突破性的基因疗法新锐来到我们面前。当人类开始修改自己的生命源代码，我们知道，一个崭新的时代已经到来了。
参考资料：
[1] Beam Therapeutics Founded by Gene Editing Pioneers to Create Precision Genetic Medicines with Base Editing
[2] Beam Therapeutics Launched to Develop Harvard Base Editing Technology toward Precision Genetic Medicines
[3] Beam Therapeutics 官方网站
Provention筹资5000万美元用于糖尿病等新药临床项目
药明康德 / 2018-05-14
日前，Provention Bio 申请进入纳斯达克，筹集 5000 万美元的资金助力多个临床项目，其中包括去年从强生公司旗下杨森（Janssen）获得的针对炎症性肠病的候选药物，以及糖尿病潜力新药 teplizumab。
Provention Bio 是一家去年 6 月刚刚成立的初创公司，着重于开发在目标疾病开始、重新出现或进展前进行干预的新型疗法，来预防免疫介导的疾病，如 1型糖尿病（T1D）、克罗恩病、溃疡性结肠炎和新出现的病毒感染。它于上周一宣布已获得荷兰 Intravacc 公司柯萨奇病毒 B 疫苗（PRV-101），并负责其开发及推广，预防或延缓 T1D 的发作。上周三，它又宣布获得 MacroGenics 的两个临床阶段候选产品的开发权，它们是用于 T1D 的 PRV-031（teplizumab）和用于系统性红斑狼疮（SLE）的 PRV-3279。
如果融资成功，Provention 将首先投入 1100 万美元用于从杨森获得的克罗恩病药物 PRV-6527 的 2a 期临床试验；同时投入 400 万美元用于溃疡性结肠炎药物 PRV-300 的 1b 期临床试验的顶线结果产出。这两款药物有潜力成为“first-in-class”的药物，以满足未竟的医疗需求。
另外，该公司还计划使用 800 万美元将 T1D 药物 PRV-031 推进至 3 期临床试验。该药物曾经颇具潜力，它在保留胰腺β细胞方面显示出价值，能减少 T1D 患者对胰岛素的需求，但 8 年前在 3 期临床试验中表现不佳。不过一直致力于该药物研发的科学家 Jeffrey Bluestone 博士并未对其失去信心。如果此次融资成功，该药物的 3 期研究将在明年启动。此外，Provention 还计划使用 300 万美元为 SLE 药物 PRV-3279 设计 1b/2a 期临床试验。
▲加州大学旧金山分校（UCSF）医学院教授 Jeffrey Bluestone 博士（图片来源：UCSF 官方网站）
“我们的目标不仅仅是治疗慢性自身免疫性和炎症性疾病（如 1 型糖尿病、克罗恩病和溃疡性结肠炎）的症状，”Provention 首席执行官 Ashleigh Palmer 先生表示：“我们希望在症状出现之前发现和对抗这些疾病的根本原因，并阻止疾病进展和复发，消除或减少患者的长期损伤和慢性痛苦。”
“我对 Teplizumab 的 '复活' 感到非常兴奋，”Bluestone 博士表示：“我和我的同事一直认为这种药物可能对新发 1 型糖尿病患者以及其他自身免疫性疾病有影响。学术界进行的多项 2 期临床试验的成功给了我很大的希望，这种药物能对许多患者产生影响。”
我们希望 Provention 的愿景能够实现，为患者带来意义深远的新疗法。
参考资料：
[1] Provention Bio tees up for $50M IPO
[2] Eight years after Eli Lilly dumped it, an upstart biotech has nabbed teplizumab and filed a $56M IPO to back a PhIII comeback
新研究发现婴儿使用抗生素可能会干扰五种疫苗效果
cnBeta / 2018-05-14
据外媒 SlashGear 报道，一项新发表的研究警告称，在婴儿身上使用抗生素可能会干扰五种重要常规疫苗的效果。根据弗林德斯大学大学副教授 David Lynn 的说法，在婴儿 1 岁以前给他们使用抗生素可能会改变他们的身体免疫力以及对这些常规疫苗对他们产生的效果。
婴儿易患各种可用抗生素治疗的疾病; 因此，很多婴儿在一岁之前都会接受抗生素治疗。这是关键疫苗接种的同一时间段，意味着任何干扰都可能对疫苗接种计划产生重大影响。疫苗是预防各种疾病的最重要和最有效的方法之一。然而，该研究发现，对五种关键疫苗的免疫应答受损可能是抗生素使用所致。这些疫苗包括预防百日咳、肺炎、肺结核和脑膜炎的疫苗。
肠道微生物群似乎在疫苗的有效性方面起着重要作用。抗生素对肠道细菌有负面影响，这可以解释为什么药物对疫苗有负面影响。在抗生素治疗后恢复良好的肠道细菌可能是确保疫苗对婴儿有效的重要步骤。
Lynn 解释说：“我们已经证明肠道中的细菌（微生物群）对于塑造婴儿免疫系统的强度很重要。我们的研究结果可能对全球接种疫苗计划产生重大影响。”
强生抗抑郁新药esketamine III期临床数据喜忧参半
新浪医药 / newborn / 2018-05-14
美国医药巨头强生近日公布了抗抑郁新药 esketamine 2 个 III 期临床研究的数据，尽管结果并不像许多人所希望看到的那么强烈，但仍传递出了一些令人鼓舞的信号，靶向 NMDA 受体的其他药物开发商也可能从这一结果中得到安慰，毕竟强生的数据为 NMDA 受体调制机制治疗抑郁症提供了首个 III 期临床验证。
esketamine 和其他类似候选药物的希望在于它们与氯胺酮（ketamine）的相似性。氯胺酮在低剂量时就表现出非常迅速的抗抑郁作用。而传统的抗抑郁药是通过 5 - 羟色胺系统发挥作用，包括选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和 5 - 羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），这类药物可能需要服用数周才能发挥作用，大部分患者甚至没有反应。因此，在抑郁症治疗领域，对起效更快的药物（例如在自杀患者中）以及具有新作用机制的药物存在着迫切的医疗需求，以用于需要不同治疗选择的各类患者。
NDMA 受体调节是抑郁症的一种新机制。在过去的十年中，研究人员越来越相信谷氨酸的失调在抑郁症中起着重要作用。谷氨酸是一种通过 NMDA 的神经递质。NMDA 受体系统已被认为是认知功能和神经退行性变的一个因素，而 Namenda（美金刚，通用名：mematine）作为一种 NMDA 拮抗剂，早在 2003 年已获得美国 FDA 批准治疗中度至重度阿尔茨海默型痴呆症。
在抑郁症中，据认为阻断 NMDA 受体能改善大脑的可塑性、增强突触连接。氯胺酮就是通过这种机制发挥作用，但它的精神错觉特性（例如，可导致解离和幻觉）限制了其在医疗实践中的使用。
对氯胺酮潜能的认识促使了医药界寻找具有不同副作用谱但同样快速起效的相似化合物。
迄今为止，在这方面，强生进展最快，该公司正在对 esketamine 开展一个大规模的临床项目。esketamine 是氯胺酮的镜像异构体，但最大的问题在于其差异是否足以消除后者的副作用。氯胺酮是一种常见麻醉药，同时也是臭名昭著的派对毒品（俗称 K 粉）。目前，氯胺酮已被标签外用药治疗抑郁症，并且在近年来有逐渐流行的趋势；然而，这一做法也存在着很大风险，其中最常见也是最不容忽视的问题便是精神副作用。
上周在美国精神病学会年度会议上发布的数据显示，esketamine 仍存在挥之不去的疑虑：解离（dissociation）是该药报告的最常见不良事件之一，尽管发生率不足 10%。另外，药物疗效仍然是一个大问题，在所报告的 2 个研究中，只有 TRANSFORM- 2 研究达到了主要终点。同样令人担忧的是，该研究在首个关键次要终点未达到显著性差异。第 2 个研究 TRANSFORM- 3 在老年抑郁症患者中开展，在主要终点方面虽具有临床意义，但未达到显著性差异。
强生坚持认为，这些研究表明 esketamine 能够产生快速起效的作用。之前，美国 FDA 已授予该药 2 个突破性药物资格，一个是治疗难治性抑郁症，另一个是治疗伴有紧迫自杀风险的重度抑郁症。
强生似乎认为 esketamine 能够说服监管机构。目前，该药临床项目中的其他研究仍在进行中，有可能在今年下半年提交上市申请文件。但问题是 FDA 是否想要看到更多的证据。
在研 NMDA 项目
在 NMDA 拮抗剂领域，艾尔建是最接近强生的竞争对手，该公司的药物 repastinel 目前处于 2 个 III 期临床研究中，预计将在明年获得数据。repastinel 的作用与 esketamine 略有不同，前者阻断的是 NMDA 受体上的甘氨酸结合位点。艾尔建认为这将带来更为良性的副作用。不过 2 种药物用药途径不同 rapastinel 通过注射给药，而 esketamine 通过鼻内喷剂给药，具有较大优势。
除了艾尔建之外，美国 Vistagen 公司开发的一款药物 AV-101 也是靶向 NMDA 受体上的甘氨酸结合位点，该公司在上个月启动了一个大型 II 期临床研究 Elevate，预计将在明年初获得数据。
其他一些公司通过另一个受体亚基 NR2B 实现 NMDA 调制。例如 CERC-301，该药最初由默沙东发现，但因种种原因被放弃，之后被 Cerecor 公司接手，而该药似乎是 Cerecor 公司唯一一款在研药物，尽管该公司最近已将研发重点转向了罕见神经疾病。之前的 2 个 II 期研究显示，CERC-301 未能建立治疗窗口，但安全性却很好。其他靶向 NR2B 的一些药物也失败了，其中包括辉瑞的 traxoprodil，该药几年前因心脏安全问题被搁置，从目前的情形看来，靶向 NR2B 实现 NMDA 调制这一方法似乎已经后继乏力。
因此，强生所面对的主要竞争者只有艾尔建和 Vistagen。2 家公司都将于明年公布数据，而 2 家公司都希望能获得更强的疗效和更少的副作用。至少 esketamine 已经遥遥领先，针对一款新上市的口服抗抑郁药已经获得了一个积极的关键 III 期研究成果，从这一点上来说，还是 esketamine 还是很值得期待的。
文章参考来源：Therapy focus – J&J confirms hope for new mechanism in depression
010-65639966 15001029288
