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中国科学家证明先锋转录因子二聚结合对肿瘤的影响

2018-04-25 00:00


中国科学家证明先锋转录因子二聚结合对肿瘤的影响

广州生物医药与健康研究院 / 2018-04-25
 

        近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院 Ralf Jauch 课题组首次实验证明了转录因子 FOXA1 蛋白的新的二聚结合形式,并在该二聚结合作用研究上取得新进展,研究成果于近日在线发表在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)杂志上。

        转录因子蛋白 FOXA1 属于叉头框家族(forkhead family)成员之一,在细胞增殖、分化、胚胎成长、器官发育、肿瘤的产生与发展等过程中起着重要的作用。FOXA1 蛋白在肿瘤细胞中的表达情况与肿瘤恶性程度和分子分型有着高度的联系。基因组测序结果表明,FOXA1 能够调控激素受体蛋白,例如雌激素受体蛋白(Estrogen Receptor,ER)、雄激素受体蛋白(Androgen Receptor,AR)、糖皮质激素受体蛋白(Glucocorticoid Receptor,GR)等与基因组的结合及其下游基因的调控。更特别的是,FOXA1 蛋白被证明能够与核小体结合,并协助打开封闭的染色质结构和允许其他转录因子与相对应位点结合,因其具有此种特性,FOXA1 也被称为“先锋转录因子”,研究 FOXA1 是如何识别与结合基因组也成为研究先锋转录因子家族蛋白的一个重要的方向。

        Ralf Jauch 课题组长期致力于研究转录因子蛋白与基因组结合调控的分子机制。课题组在前期研究中,利用新的生物信息学算法分析得到了包括 FOXA1 同源二聚体结合位点的一批新的转录因子二聚结合基序位点,紧接着围绕着 FOXA1 的同源二聚体基序开展进一步的研究。该研究首先利用生物化学技术体外验证了 FOXA1 蛋白能够以二聚体形式结合在新基序上,蛋白结构模拟显示 FOXA1 蛋白分子的二聚结合是由 DNA 基序介导的,基因组测序结果显示 FOXA1 在乳腺癌肝癌细胞中 FOXA1 蛋白在二聚体基序上富集并能够在 PI3K 信号通路被抑制的时候调控染色质动态变化,其次,进一步通过生物信息学以及细胞生物学技术筛选出了能够影响 FOXA1 二聚结合的与疾病相关的单核苷酸多态性(SNP),其中有着与骨质疏松及帕金森疾病相关的致病 SNP,为未来相关疾病的研究治疗提供了新的方向。

        论文的第一作者为博士生王学聪,通讯作者为研究员 Ralf Jauch,该工作得到了新加坡基因研究所、波兰华沙大学、麻省理工 - 哈佛大学博德研究所、德国马普研究所等合作者的大力支持。

        文章链接

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左图显示 FOXA1 同源二聚体结合基序(DIV),右图迁移试验证明 FOXA1 能够与 DIV 基序二聚化结合(D 部分)
 

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