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闫海研究团队首次发现两种脑肿瘤分子分型,完成绘制胶质母细胞瘤基因谱

2018-06-07 00:00


闫海研究团队首次发现两种脑肿瘤分子分型,完成绘制胶质母细胞瘤基因谱

奇点网 / 2018-06-07
 

日前,一项关于胶质母细胞瘤的最新成果在线发表于国际权威学术期刊 Nature Communications 上。该研究由杜克大学讲席教授阎海主导,杜克大学及约翰霍普金斯大学研究人员共同完成。

该研究首次发现了两种新的胶质母细胞瘤分子分型,从而完成了 TERTpWT-IDHWT(TERT 启动子野生型 -IDH 野生型)胶质母细胞瘤基因谱的绘制。该突破性发现有望开发针对致死性脑肿瘤的靶向疗法,令更多患者受益。

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图:成人弥漫性胶质瘤整体分子分型中胶质母细胞瘤的新基因亚型

胶质母细胞瘤是成年人最常见且最致命的原发性恶性脑肿瘤。尽管有积极治疗,但中位总生存期小于 15 个月。对其基因谱的解析和分子分型的发展,为提升胶质母细胞瘤的临床治疗水平、改善预后提供了重要的支撑。

作为脑胶质瘤分子分型研究的开拓者,阎海教授于 2008 年首次发现了异柠檬酸脱氢酶(IDH)基因突变在脑胶质瘤中的重要作用;2013 年,他又发现端粒逆转录酶(TERT)启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素,可作为脑胶质瘤分子分型的又一重要依据。后续研究显示, IDH 基因的突变和 TERT 启动子的突变可对大约 80% 的胶质瘤患者进行分子分型。

为此, 2014 年底,阎海教授受世界卫生组织邀请,参与编写新版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》指南,引入 IDH1/ 2 等脑肿瘤分子分型标准,这是人类历史上第一次将分子分型纳入诊断金标准。

然而,仍有 20% 的胶质瘤患者无 TERT 启动子和 IDH 基因突变,而这类患者通常预后最差,这部分肿瘤被命名为 TERTpWT-IDHWT 胶质母细胞瘤,没有成熟的遗传生物标记物,也就无法通过客观的生物标记物进行分型。

在 2018 年发表的最新研究中,阎海教授及其合作者首次通过全基因组测序绘制了 TERTpWT-IDHWT 的基因谱。

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图:TERTpWT-IDHWT 胶质母细胞瘤体细胞编码改变的突变图谱

研究者发现,TERTpWT-IDHWT 肿瘤实际上由端粒维持相关的两个亚群组成,即 SMARCAL1 的失活突变导致的端粒延长,和 TERT 上游染色体重排导致的端粒激活。根据这两种新发现的端粒维持相关的机制,可以将 TERTpWT-IDHWT 肿瘤分为两个分子亚型。即 TERT 结构重排导致的端粒酶阳性亚型(IDHWT -TERTSV)和 ATRX 或 SMARCAL1 突变导致的 ALT 阳性亚型(IDHWT -ALT)。

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图:在 TERTpWT-IDHWT 胶质母细胞瘤中 SMARCAL1 和 ATRX 的失活性突变以及 TERT 上游的重排十分常见,并且与不同的端粒维持机制有关

该项研究继 IDH 突变和 TERT 启动子突变后,基本完成了胶质母细胞瘤基因图谱的绘制,基于这一发现,胶质母细胞瘤的分子分型有望进行更新。

更重要的是,研究者在较年轻的 TERTpWT -IDHWT 胶质母细胞瘤成年患者中发现,BRAF 基因存在高频突变,这为 BRAF V600E/MEK 的靶向药物的使用提供了依据。

阎海教授表示:“肿瘤细胞的逃逸与生存对于药物研发可能具有非常重要的意义。寻求这些肿瘤细胞永生的机制非常重要,但非常不易。当癌症细胞被锁定时,癌细胞往往会狡猾的进行伪装和变换,因此了解多样的基因通路,可以帮助找到对付这种逃逸的办法。”

参考资料:

[1]. Diplas B H, He X, Brosnan-Cashman J A, et al. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 2087.
 


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