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Cellectis公司开发新型嵌合抗原受体CubiCAR可简化CAR-T细胞制造过程

2018-06-21 00:00

 

Cellectis公司开发新型嵌合抗原受体CubiCAR简化CAR-T细胞制造过程

药明康德 / 2018-06-21
 

法国生物制药公司 Cellectis 近日在自然出版集团旗下刊物《Scientific Reports》上发表论文,报道了该公司开发的 CubiCAR 的详情。CubiCAR 是种新型嵌合抗原受体(CAR),携带了用于纯化、检测和消耗 CAR- T 细胞的多功能标签。这些新增功能有望简化 CAR- T 细胞的制造过程,提高在临床环境中追踪和消耗 CAR- T 细胞的有效性。

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CAR-T疗法是近年出现和迅速发展的癌症疗法。CAR- T 中的 CAR 是指工程化的嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor),由一个来自免疫球蛋白分子或 T 细胞受体的抗原结合结构域和介导细胞内信号传导域融合,从而激活和增强 T 细胞的功能和持久性。CAR-T 治疗首先要从患者体内分离 T 细胞,在体外将工程化的 CAR 传送到 T 细胞中,产生抗原特异性的 T 细胞,让其能识别和杀灭癌细胞,经由体外扩增后再次注入患者体内,以此达到消灭癌细胞的效果。理论上,CAR- T 可以达到一劳永逸的治愈效果。而且,CAR- T 疗法能针对的不仅仅是癌症。与生理存在的抗原受体相比,CAR 可被设计来识别蛋白质、碳水化合物糖脂以及 HLA- 肽复合物等等,所以在将来还有潜力治疗以 T 细胞为基础的其他疾病,比如自身免疫性疾病和艾滋病等等,应用前景极为广阔。

虽然 CAR- T 疗法前景广阔,但却受到其生产的复杂性和与细胞活性相关的不良事件的挑战,比如细胞因子风暴(CRS)等。因此,开发能有效调控 CAR- T 的药物或疗法是该领域的一个研究重点。有许多公司在开发表达在细胞表面的 CAR- T 安全开关,相比之下,Cellectis 的产品则是把安全开关纳入 CAR 本身。

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这次发表的论文中描述的 CubiCAR 是一种三功能 CAR 构建体,可使用 FDA 批准的抗体利妥昔单抗(Rituximab)实现 CAR- T 细胞检测,纯化和消耗。这种新颖构建体有望简化 CAR- T 细胞的生产,改善对 CAR- T 细胞的追踪,并且提高其安全性:以前通过抗体介导的安全开关常常需要数日才能起效,而 Cellectis 的体外实验显示,使用临床剂量的利妥昔单抗后,只需 15 分钟就能消耗绝大部分的 CAR- T 细胞。如能在人体实验中获得成功,那么这种构建有望降低由 CAR- T 造成的不良事件影响。

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▲CubiCAR 构建体的组成(图片来源:参考资料 [1])

在本研究中,研究人员将 CD20 模拟表位(mimotopes)和 CD34 表位纳入 CAR- T 细胞的 CAR 构建体中,CAR- T 细胞针对的是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员 17(TNFRSF17,CD269),亦称 B - 细胞成熟抗原(BCMA),它在大部分多发性骨髓瘤(MM)患者的恶性浆细胞表面都表达,也出现在正常浆细胞上和特定的成熟 B 细胞上,但其他组织不会表达这种蛋白。CubiCAR 采取这种构建,期望 CD20 模拟表位让细胞能被抗 CD20 的利妥昔单抗消耗,而 CD34 表位能在制造 CAR- T 过程中起作用,可以利用抗 CD34 的单克隆抗体对产品进行细胞检测和纯化,从而创建更多的嵌合细胞产物。

结果显示,在 BCMA 阳性的多发性骨髓瘤小鼠模型中,CubiCAR 细胞和 CAR- T 细胞均减少了在血液,骨髓和脾脏中的 MM 细胞。在用 CubiCAR- T 细胞治疗的小鼠中,注射利妥昔单抗减少了 CubiCAR- T 细胞,并促进了 MM 细胞的增殖,而未修饰的 CAR- T 细胞不受利妥昔单抗的影响,这说明 CubiCAR 细胞能有效受利妥昔单抗的调控。

“这项技术的强大和新颖之处在于将多种功能整合到一个独特的 CAR 分子中。为了确定最佳的 CAR 结构,我们选择了 15 种不同的 CAR 构建体,并评估了能够消耗 T 细胞并根治肿瘤的构建体,”Cellectis 创新团队负责人 Julien Valton 博士说: “这个新构建体的开发是与在 Allogene 的同事合作而成的。”

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▲Cellectis 首席科学官 Philippe Duchateau 博士 (图片来源:Cellectis 官网)

“CubiCAR 的面世,代表了 CAR- T 疗法在各种癌症治疗方面向前迈出了重要一步,”Cellectis 首席科学官 Philippe Duchateau 博士补充说:“CubiCAR 构建体不仅集成了紧凑的安全开关,可快速高效地消耗 CAR- T 细胞,而且还兼容针对不同目标设计的 scFvs,因而具备独特的潜力,可使 CAR- T 细胞免疫疗法更安全。”

我们祝贺 Cellectis 取得的成果,希望这个发明能为多种癌症患者带来更安全,更有效的疗法。

参考资料

[1] A Versatile Safeguard for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies

[2] CubiCAR, a Next Generation CAR, Allows for the Purification, Detection and Efficient Elimination of CAR T-Cells
 


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