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创新免疫疗法将问世!利用M1巨噬细胞吞噬癌细胞,有望治疗多种癌症

2018-07-03 00:00


创新免疫疗法将问世!利用M1巨噬细胞吞噬癌细胞,有望治疗多种癌症


学术经纬 / 2018-07-03
 

人体内的免疫细胞是抗击病原体的一支大军。无论是病毒、细菌、还是寄生虫,免疫细胞对大多数入侵者都能发动有效的攻击,保护我们免受疾病的困扰。

近年来,科学家们发现了免疫细胞的一大新应用——治疗癌症。癌细胞往往带有大量突破,可能被免疫细胞识别。为了逃避免疫细胞的攻击,这些癌细胞演化出了一系列策略,把自己伪装成好人。

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▲免疫疗法已经为癌症治疗带来了变革(图片来源:123RF)

但这些伎俩已被科学家们逐渐识破。通过抑制 PD-1/PD-L1 通路,我们能让免疫 T细胞擦亮双眼,对癌细胞发动攻击;此外,我们也能将癌症患者体内的 T 细胞分离出来,安插上识别癌细胞的分子,再输回到患者体内,对癌细胞进行杀伤。

这些利用免疫细胞的疗法都取得了非常出色的成效,也改写了许多癌症的治疗格局。但科学家们也指出,目前的这些免疫疗法都集中在 T 细胞上,略显单调。要知道,免疫细胞的种类可多了。如果这些免疫细胞都能被开发成抗癌疗法,那该有多好!

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今日,发表在《自然》子刊《 Nature Biomedical Engineering》上的一项研究,则让我们看到了创新免疫疗法问世的希望。在这项研究里,科学家们表明,巨噬细胞在临床前模型中,对癌症的杀伤效果好得惊人。

巨噬细胞是一类重要的免疫细胞,于 1882 年被俄罗斯动物学家Élie Metchnikoff 教授所发现。这掀开了人类对先天免疫系统的研究大幕,也让Élie Metchnikoff 教授共同分享了 1908 年的诺贝尔生理学或医学奖。

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▲俄罗斯动物学家Élie Metchnikoff 教授率先发现了巨噬细胞
(图片来源:See page for author [Public domain], via Wikimedia Commons)

顾名思义,巨噬细胞有着一副“好胃口”,能吞噬细胞残骸、外来病菌、以及其他病原体。尽管有些研究表明巨噬细胞也能“吃掉”癌细胞,但它们为何不能在癌症刚萌芽时,就把癌细胞吃得干干净净,将疾病消弭于无形呢?

100 多年来,随着人们对生物学了解的不断加深,我们逐渐发现了背后的原因:在我们体内,的确有一群有抗癌活性的巨噬细胞,它们叫做 M1 巨噬细胞。但肿瘤能分泌巨噬细胞集落刺激因子(MCSF),“收买”这些 M1 细胞,让它们变成对癌症睁一只眼,闭一只眼的 M2 巨噬细胞。

更为雪上加霜的是,肿瘤还会表达一种叫做 CD47 的蛋白。这种蛋白就像是写着“别吃我”的小标识牌,迷惑那些没有被癌细胞“收买”的巨噬细胞,让它们放下武器。

就是因为这个双重机制,让巨噬细胞无法对肿瘤进行有效攻击。

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▲这款疗法有望激活巨噬细胞,攻击癌症
(图片来源:《Nature Biomedical Engineering》)

知道了原因,也就带来了解决问题的方向。来自哈佛医学院旗下布莱根妇女医院的科学家们设计了一种神奇的药物,它能既抑制 MCSF 通路,又抑制 CD47 通路。按照设计,前一条通路被抑制后,巨噬细胞中能攻击肿瘤的 M1 细胞比例会上升;而后一条通路被抑制时,癌细胞“不要吃我”的标签就会被撕掉。换句话说,通过这一款简单的药物,巨噬细胞无法攻击癌症的两大瓶颈,一下子就能被移除。

“我们的技术能通过抑制 M2 信号通路,让 M2 细胞变成 M1 细胞,”该研究的负责人之一 Ashish Kulkarni 教授说道:“如果我们能重新‘教导’这些巨噬细胞,并抑制‘不要吃我’的标签,就有望打破 M1 细胞与 M2 细胞的平衡,增加前者的比例,抑制肿瘤生长。”

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▲显微镜下,巨噬细胞(红色)对癌细胞(绿色)开始了吞噬
(图片来源:Ashish Kulkarni, Brigham and Women's Hospital)

理论上看,这款新药设计得很完美。但实际效果如何呢?研究人员们在乳腺癌和皮肤癌两种癌症的动物模型中做了测试。这些动物被分为三组,一组接受标准抗癌疗法,一组接受这款创新靶向巨噬细胞的药物,另一组则不接受任何治疗,作为对照。

如科学家们所预期的那样,不接受任何治疗的小鼠,在实验的第 10 天产生了巨大的肿瘤,而接受标准抗癌疗法的小鼠,肿瘤体积则出现了缩小。

令人惊叹的是,靶向巨噬细胞的疗法,几乎彻底抑制了肿瘤的生长!此外,小鼠的生存率也有上升。

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▲本疗法(红线)显著减少了肿瘤的体积
(图片来源:《Nature Biomedical Engineering》)

“我们甚至看到了巨噬细胞吞噬癌细胞。”该研究的负责人之一 Shiladitya Sengupta 教授说道。

这项结果让科学家们兴奋不已,也让他们迫不及待启动下一步的研发计划。如果该研究能在人类身上得到重复,无疑将为癌症免疫疗法增添一股有力的新军。

参考资料:

[1] A designer self-assembled supramolecule amplifies macrophage immune responses against aggressive cancer

[2] New cancer immunotherapy shows promise in early tests

[3] Eat'em up: Next-generation therapeutic helps immune cells detect, destroy cancer
 


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