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PD-1免疫治疗新机理,树突细胞及NF-κB通路增强PD-1免疫治疗效果

2019-01-08 00:00


PD-1免疫治疗新机理,树突细胞及NF-κB通路增强PD-1免疫治疗效果

作者:春风健康


  抗PD-1单克隆抗体能引起持续的临床抗癌反应,但其在体内的功能仍未被完全理解。最近,来自麻省总医院系统生物学中心的研究人员指出,有效的抗PD-1免疫治疗还需要肿瘤内树突细胞(dendritic cells, DCs)的参与。

PD-1 免疫治疗 树突细胞 NF-κB通路 肿瘤 癌症 靶向药物

  右侧为新认知的作用通路

  PD-1作用于杀伤性T细胞之后,杀伤性T细胞与树突状细胞之间还需要通过干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素12(IL-12)进行信息交流,杀伤性T细胞才能被激活作用于肿瘤细胞。

  免疫检查点抑制剂

  免疫检查点阻断已成为治疗各种癌症的关键治疗手段,目前获批的免疫检查点阻断剂是以细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)或程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)途径为靶点的单克隆抗体。

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  这些抑制通路非常重要,因其可以保护宿主免受不受控制的免疫激活的影响,但是它们也可能被肿瘤利用使肿瘤细胞可以抵御免疫细胞的攻击。例如,肿瘤侵润的细胞毒性CD8+T细胞常表达PD-1,使它们对肿瘤无效。因此,抗PD-1单抗或抗PD-1配体单抗被设计出来以拮抗T细胞中的PD-1抑制通路,增强CD8+T细胞介导的肿瘤破坏。

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  迄今为止,FDA批准的靶向PD-1-PDL1轴的治疗方案,特别是抗PD-1单抗,已在临床中被证明是一种有效的免疫检查点阻断方案。这些药物维持持续的抗肿瘤作用依赖于几大因素,包括CD8+T细胞的肿瘤侵润、IFN-γ的生成、新抗元的丰度、主要组织相容性复合体I类(major histocompatibility complex, MHC class I)的表达、CD28共刺激信号、微生物群和抗体成分。然而,我们对于免疫检查点阻滞剂如何参与肿瘤的微环境以及哪些机制定义了肿瘤发生排斥期间的治疗成功与否仍然知之甚少。

  新作用机制发现

  为了弄明白这些空白,研究人员试图在肿瘤排斥过程中在单细胞分辨率下追踪体内免疫治疗功能的关键指标,随后他们破译了免疫介导的肿瘤调控是如何实现的。考虑到IFN-γ和IL-12是组织特异性破坏中的关键免疫因子,研究人员在抗PD-1治疗后应用体内成像技术跟踪肿瘤内的这些因子。成功的抗PD-1治疗激活肿瘤内内源性IL-12和IFN-γ反应。

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  研究者将IFN-γ和IL-12打上荧光标签,之后术追踪这两个因子在肿瘤内的活动情况,其中肿瘤也用荧光进行了标记,结果显示小鼠接受PD-1抗体注射一天后,肿瘤中表达IFN-γ的细胞数量明显增加,与此同时,表达IL-12的细胞数量也出现了增加。随后的研究也证实树突状细胞在这一过程中确实表达了大量的IL-12。

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  这些研究说明,树突状细胞表达IL-12之后,树突状细胞通过表达IL-12赋予了杀伤性T细胞抗肿瘤活性。

  树突状细激活T细胞

  那么,树突状细胞又是怎么激活杀伤性T细胞的信号的呢?

  为了研究这一问题,研究人员将肿瘤中的杀伤性T细胞消除,发现树突状细胞表达IL-12也被抑制了,这表明树突状细胞应该是接到讯号,才开始表达IL-12从而激活T细胞抗肿瘤活性。

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  上文提到,小鼠注射PD-1抗体后,肿瘤中IFN-γ与IL-12细胞数量明显增加。而且T细胞会表达大量的IFN-γ,所以研究人员推测IFN-γ可能是引导树突状细胞启动IL-12表达的信号因子。随后研究人员将IFN-γ阻断后,IL-12的表达也大幅削弱,这表明树突状细胞可能是通过感应IFN-γ,进而启动IL-12表达的。

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  研究人员用IL-12刺激杀伤性T细胞,发现杀伤性T细胞能够生产更多的IFN-γ。这说明,杀伤性T细胞与树突状细胞,IFN-γ与IL-12之间形成了一个相互促进的正向循环。此外,IFN-γ还能激活另一种CD28细胞,使CD28细胞拯救耗竭的杀伤性T细胞。

  非经典的NF-κB通路

  作为单细胞成像的补充, 他们还使用单细胞RNA测序 (scRNAseq) 来提供肿瘤免疫微环境中免疫治疗反应的无偏见视图。结果显示IL-12由树突细胞生成,且对治疗的有效性起关键作用。

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  以上这些,进一步结合体内IFN-γ和IL-12通路的调控,指出抗PD-1通过肿瘤侵润树突细胞的一个亚群驱动IL-12的生成。成像结果显示树突细胞是通过感应抗PD-1激活的T细胞产生的IFN-γ被间接激活的。反过来,树突细胞生成的IL-12许可效应T细胞产生反应。

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  此外,测序发现浸润到肿瘤组织中的树突状细胞生产IL-12时,是受到NF-κB通路调控。研究人员通过药物激活NF-κB信号通路,进而能增加IL-12的表达。在小鼠肿瘤模型中也证明,用PD-1抗体进行免疫治疗的同时,激活NF-kB信号通路进行联合治疗,可以显著提高免疫治疗的效果。

  非经典的NF-κB通路富含能生成IL-12的树突细胞,这一通路在抗PD-1治疗中是必须的,并且治疗过程中激动该通路能够增强肿瘤侵润树突细胞的IL-12生成。

  小 结

  通过研究肿瘤微环境下免疫治疗的直接与间接效应,我们可以开始更好地了解肿瘤在体内排斥反应的机制, 进而合理设计组合治疗策略。CD40激动剂联合PD-1通路抑制剂(NCT03123783, NCT02376699)和细胞凋亡蛋白抑制剂联合抗PD-L1( NCT03270176)治疗方案正在进行临床试验,目前推测其可能依赖非经典NF-κB途径和树突细胞。

  此外,此次的研究表明,非经典的NF-κB靶向药物依赖于IL-12介导抗肿瘤活性,我们推测IL-12的引入可以有效地增强抗PD-1免疫疗法的疗效。以前开发用于人类使用的IL-12疗法的尝试可能是由于其全身给药途径而具有严重的毒性后果,然而,靶向肿瘤内递送IL-12的编码质粒是安全的,并且已经证明作为单一药物的抗肿瘤活性。我们建议进一步的临床研究应该检测强调T细胞:树突细胞相互作用的合理设计治疗策略是否可以增强肿瘤消除正反馈机制并扩大对免疫治疗敏感的癌症比例。

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