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免疫检查点抗癌药物LAG-3抗体,是救星还是鸡肋?

2019-01-10 00:00


免疫检查点抗癌药物LAG-3抗体,是救星还是鸡肋?

作者:春风健康


  在过去的几年里,肿瘤免疫疗法成了肿瘤治疗的一个热点,特别是免疫检查点机制的的发现以及之后的应用。美国FDA已经先后批准了靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1三个免疫检查点的多款单克隆抗体上市。

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  免疫检查点

  免疫检查点可以是刺激性也可以是抑制,相应的蛋白会传导信号促进或抑制对病原体的免疫反应。而这其中抑制性分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体1(PD-1)是目前研究的最多两个。起初其在转移性黑色素瘤表现出良好的结果,之后又在肺癌肾癌、膀胱癌、头颈癌等有了新的突破。

  参考阅读:《PD-1/PD-L1、CAR-T,关于肿瘤免疫治疗要了解的都在这!》

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  FGL1配体的发现

  最近,为PD-L1分子的发现以及PD-1抗体临床试验推动做出突出贡献的陈列平教授有做了件大事。陈列平教授利用技术手段找到了LAG-3的新搭档,名字叫做FGL1。通过各种复杂的实验证明FGL1才是LAG-3的主要配体,研究成果发表在《Cell》杂志上。

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陈列平教授

  这篇重磅研究揭示了另一个重要免疫抑制分子LAG-3主要配体FGL1,也就是说LAG-3的主要配体并不是之前大家认为的MHC-II分子(见下面配图),这或许能解释为什么目前LAG-3抗体的临床数据普遍不佳的情况。

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之前认为MHC-II是LAG-3的主要配体

  LAG3免疫查点机理

  LAG3是一种复合物结合的免疫检查点受体,它为T细胞递呈抗原。实验证明,LAG3对T细胞的增殖及持久记忆具有负调控作用。一旦被其配体激活以后,可以促进肿瘤细胞等“坏细胞”逃脱免疫系统的追杀。

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  从上图可以看出,LAG-3的功能与PD-1类似。体内肿瘤细胞的抗原会导致LAG3的存在和活性持续增加,这种情况与PD-1类似。而LAG-3被激活就会导致T细胞衰竭而无法杀灭肿瘤细胞。陈教授的研究表明,Tregs抑制免疫反应是与LAG3的触发相关。在癌症中,Tregs表达LAG3聚集在肿瘤周围,有效的抑制了细胞毒性T细胞。

  LAG3结构

  淋巴细胞激活基因3(也被称为CD223)被证明是一种共同抑制分子,表达于活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞上。LAG3的四个IgG域与CD4分子具有高的结构同源性,但其氨基酸的同源性低于20%。

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  LAG3可能是一个比PD-1或CTLA-4更好的免疫治疗靶点,因为针对PD-1,CTLA-4两个免疫检查点的抗体只能激活效应T细胞,而不能抑制Treg活性。在以往的研究中,拮抗剂LAG-3抗体可以激活T效应细胞活性的同时还能抑制Treg活性。

  LAG3现阶段的问题

  这篇文章的重点不只是找到LAG-3的主要配体FGL1,更重要的是这个研究指出了目前LAG-3抗体临床阶段的问题:

  之前大家不知道FGL1的存在,因此依照LAG-3主要配体MHC-II分子的思路在研究,而找到FGL1之后也就找到了临床不佳的原因。现阶段临床试验的LAG-3抗体药物并不不阻断LAG-3和FGL1的结合。也就是说,不能完全封闭LAG-3通路,这可能是造成临床数据不佳的一个原因。

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  临床研究阶段LAG3抗体

  现阶段开展LAG3抗体研究的公司很多,全球以LAG-3为靶点的药物研发公司包括BMS、Novatis、Immutep、TESARO、GSK、Regeneron等公司

  Relatlimab联合PD-1

  Relatlimab联合Nivolumab的疗效,Nivolumab为淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抑制剂, LAG-3由某些T细胞产生,控制T细胞行为。抑制LAG-3可刺激免疫系统杀伤肿瘤。Checkmate-142研究探讨Nivolumab联合Relatlimab和其他药物的研究结果也有望在今年第一季度得到。

  BMS公司研发的relatlimab研发进展较快,目前已经启动II/III期临床试验。入组的55名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者使用Relatlimab 80mg+PD-1抗体,两周一次静脉注射。结果显示48患者中6位肿瘤明显缩小,有效率为12.5%;对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说,有效率20%;对于LAG-3表达量小于1%的患者,有效率只有7.1%。

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  默沙东MK-4280联合PD-1

  默沙东公司的LAG-3抗体代号(MK-4280),其临床结果显示入组的33例患者(治疗失败的各种实体瘤患者)中18人接受LAG-3抗体单药治疗,15人接受LAG-3抗体联合K药治疗。结果显示:单药治疗组,1名患者肿瘤明显缩小,疾病控制率为17%;联合治疗组,4名患者肿瘤明显缩小,有效率为27%,控制率为40%。

  IMP321联合K药

  IMP321是由Prima BioMed 开发的大分子抗癌化合物, 其作为抗原呈递细胞 (APC) 的激活剂主要用于增加免疫系统对肿瘤的反应,免疫治疗作用如下图所示:

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  通过竞争结合MHC达到对DC细胞(从上文的发现可以看出把MHC作为主要配体存在一些问题)、单核细胞的激活,进一步对T细胞的激活扩增。IMP321有两种临床用途,一种是“低剂量”(例如250 mg)作为癌症疫苗的佐剂,另一种是“高剂量”(如12次注射,每次6 mg)作为一线“化学-免疫疗法”,但IMP321却没有免疫原性的(临床试验中没有检测到anti-IMP321抗体)

  临床情况

  在2018年的ASCO公布了其最新研究进展,IMP321与紫杉醇联合应用于HER2阴性转移性乳腺癌患者的随机双盲安慰剂对照研究初步结果显示:其安全剂量达到30mg,临床试验证明其安全性和耐受性良好,疾病控制率DCR达到87%,总反应率ORR达到47%,部分缓解PR 47%。

  参考文献:

  1.What’s Next in Immune checkpoints: Is LAG-3 emerging as a potential combination partner with PD-1?

  2. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3.

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