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《Nature》:精神压力促进癌症转移,糖皮质激素从中作怪!

2019-05-23 00:00


《Nature》:精神压力促进癌症转移,糖皮质激素从中作怪!

作者:春风健康


  糖皮质激素(glucocorticoid,GC),是一种肾上腺皮质激素,也可由化学方法人工合成。人体的可的松和皮质醇即属于糖皮质激素,称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。

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  除了调节作用,糖皮质激素在较大剂量下有很强大的抗炎作用,可用于一般的抗生素或消炎药所不及的病症,如SARS、败血症等,同时还能够抑制免疫反应、抗休克。
 

  糖皮质激素与压力关系?
 

  在抗肿瘤治疗中,糖皮质激素的使用也较为广泛,可预防和缓解化疗药物带来的恶心、呕吐和疼痛等副作用。那么作用如此广泛的糖皮质激素与精神压力有什么关系呢?

  原因在于,以糖皮质激素为代表的应激激素,在焦虑、应激等等情况下,分泌都会增加。去年一项美国《细胞-代谢》杂志发布的科学研究还发现,长期压力或上夜班等情况会导致体内的糖皮质激素在不适当的时候大量分泌从而使得脂肪细胞数量增加,让人变胖。
 

  糖皮质激素最新研究
 

  最近《Nature》发表的一项研究结果中,糖皮质激素又被发现可能会促进肿瘤转移。瑞士巴塞尔大学的Milan M. S. Obradovi和Mohamed Bentires-Alj等研究发现,乳腺癌进展过程中,糖皮质激素的使用,会激活远处转移灶中的糖皮质激素受体(GR),增加肿瘤定植,降低荷瘤小鼠存活率。

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  GR过表达与乳腺癌相关
 

  该研究发现,糖皮质激素受体GR 的过表达与过度活化可促进乳腺癌异质性。研究人员先将肿瘤细胞植入小鼠乳房,观察转移瘤的生长情况,并对小鼠不同器官中的转移灶进行转录组分析。由此发现 ,糖皮质激素(GC )会影响原代培养的乳腺上皮细胞的分化,并且在泌乳的发生与维持中起着重要的作用。对比对照组可发现,在具有转移灶的小鼠体内糖皮质激素受体(GR)数量较多且活性明显增加,另外这些小鼠体内肿瘤细胞异质性也显著增强。

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图1:远处转移瘤中GR活化的增加
 

  GR过表达会导致小鼠存活率下降
 

  研究发现,由于GC与GR的分泌为相互促进的正反馈机制,即GC 含量增加后可促进 GR 的过表达与过度活化,而 GR 的活化又进一步促进了转移瘤内 GC 的分泌。因此极大地促进了乳腺癌的转移,导致存活率明显降低。

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图2:GR激活增加转移性定植并降低存活率

  研究还发现,ROR1表达增加也与降低的存活率相关。这是由于,GR的激活不但参与多个乳腺癌转移途径,还可引发酪氨酸激酶受体蛋白(ROR1)表达增加,促进乳腺癌的转移,使小鼠存活率下降。而敲除 ROR1 后,糖皮质激素的促转移作用也消失了。在临床前模型中,敲除 ROR1 减少了转移瘤生长并延长了存活期。

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图3:ROR1介导GR诱导的肺转移定植

  
  肿瘤异质性
 

  肿瘤恶化最致命的表现便是转移,而引起转移的重要原因是肿瘤的异质性。越早期转移出来的转移瘤,往往跟原发瘤差异越巨大。除肿瘤转移外,异质性对治疗效果也有一定影响,同一患者体内原发瘤和转移瘤,甚至同一个肿瘤里的不同部位,肿瘤的性质都有可能不同。特别是各种治疗靶点的表达的变化,让不同部分的肿瘤对治疗的敏感性不同,因此在治疗中很容易出现漏网之鱼。

  此项研究结果正表明了,GC的使用通过促进GR活化从而激活增加了肿瘤异质性和转移。

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图源:shutterstock

  肿瘤异质性:肿瘤异质性是指肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。它是恶性肿瘤的特征之一。肿瘤异质性可分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性两类。其中前者指的是不同肿瘤的细胞之间的基因与表型不同,后者指的是相同肿瘤的不同细胞之间的基因与表型也不同。此文中主要谈及的肿瘤异质性指的是肿瘤内异质性。

 
  小结
 

  综上,或许可发现精神压力导致癌症恶化的原因。这也提醒医生与患者在使用糖皮质激素治疗癌症副作用时要更加谨慎。同时,也要注意压力管理对患者的重要性。适当的运动放松和压力管理方法已被证明与提高患者的生活质量和更高的生存率有关。

  参考:

  1.Milan M. S. Obradovi,etal.Glucocorticoids promote breast cancer metastasis.Nature(2019).

  2. Kassi E and Moutsatsou P. Glucocorticoid receptorsignaling and prostate cancer. Cancer Lett. 2011; 302(1):1-10.

  3.M B. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance inNSCLC: Implications for combinations with β-blockers. Science TranslationalMedicine. 2017.

  4.WANGLi-jie,LUWei,ZHOUTian-yan. Current applications of dexamethasone for cancer treatment[J]. Acta Pharm Sin, 2015, 50(10): 1217-1224.

  5.A Tranional Circuit Filters Oscillating Circadian Hormonal Inputs to Regulate Fat Cell Differentiation.Cell Metabolism, Volume 27, Issue 4, 3 April 2018, Pages 854-868.e8

  6.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6136997

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