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透过今年的诺贝尔医学奖,我看见了癌症治愈的希望

2019-10-15 00:00


透过今年的诺贝尔医学奖,我看见了癌症治愈的希望

作者:春风健康


     刚刚,诺贝尔奖经济学奖名单揭晓,2019年的所有诺奖奖项尘埃落地,春风健康在此感谢各位获奖者对全人类做出的贡献!

  早在上周,诺贝尔生理学或医学奖的获奖者名单就已公布。但,或许是获奖的理论过于艰深,或许是应用范围离普通人太过遥远,这个消息并未在笔者的朋友圈造成多大影响。尽管如此,我还是想专门写一篇文章和大家聊一聊这条“旧闻”,因为在这之中,我看见了癌症治愈的希望!  诺贝尔医学奖 癌症治愈 氧感知通路 HIF-1α 靶向药

  今年诺贝尔医学奖的获奖者是美国人William G. Kaelin Jr(左)、Gregg L. Semenza(右),以及英国人Sir Peter J. Ratcliffe(中),他们获奖的原因是“发现了细胞如何感知和适应氧气变化的机制”。

  为了让大家更好地了解这个发现可能会对癌症治疗产生怎样的影响,我们要先大致学习一下这个理论的含义,以及它的发现过程。

  “氧感知通路”的发现

  氧气,是维持人类生命的必要条件。离开氧气,人体将因无法从摄入的物质中获取能量而死亡,每一个细胞都不能幸免于难。所幸,我们生存的星球提供了足够多的氧气,可以让我们长久地繁衍生息。

  但从细胞层面来看,“缺氧”这种情况还是常常出现——血液中的红细胞数量太少(贫血)、血栓脱落导致局部缺血(梗死)、跑得太快呼吸跟不上、睡觉姿势不对压迫血管……等等等等,都会导致细胞缺氧。如果没有一套可以应对短暂缺氧的“应急方案”,人类肯定早就灭亡了。

  另外,细胞不光要有“应急方案”,在氧气水平恢复后,还应该有办法自动恢复正常模式,否则一样很危险。

  发现这一系列通路,并阐明其中的原理,进而启发人们进一步研发治疗疾病的手段,就是这三位获奖科学家对世界作出的贡献。

  诺贝尔医学奖 癌症治愈 氧感知通路 HIF-1α 靶向药

  一切的原点——EPO

  EPO,全称促红细胞生成素,主要由肾脏细胞分泌,顾名思义,它是一种可以促进红细胞生成的激素。

  EPO水平的升高,是缺氧的关键生理反应之一,这件事早在20世纪初就已为人所知,但它为什么可以被氧气控制,却一直是个谜。

  上世纪90年代,为了弄清EPO与氧气的关联,Gregg Semenza与Peter Ratcliffe分别研究了EPO基因。两个研究小组都发现,不只是通常分泌EPO的肾脏细胞,几乎所有组织中都存在氧感应机制。这一发现,成为了整个理论的原点。

  初现真容——HIF

  通过基因修饰的小鼠,Gregg Semenza发现,位于EPO基因旁的特定DNA片段可能与此有关,他顺藤摸瓜,找到了一种关键蛋白质复合物,并将其命名为缺氧诱导因子(HIF)。

  1995年,Semenza开始了对HIF复合物的广泛研究,他发现HIF包含两种不同的DNA结合蛋白质——即所谓的转录因子——HIF-1α和ARNT。当氧气水平很高时,细胞中的HIF-1α会被迅速降解;当氧含量低时,HIF-1α仿佛受到了某种保护,含量大大增加。

  也就是说正常情况下,只有低氧时,HIF才会发挥效力。可以说正是HIF,担任着根据氧气水平控制EPO分泌的“中间人”,而促红细胞生成素只是缺氧代谢机制中的一个环节,HIF控制的事情还有很多,促进血管新生就是其中之一。

  不过,HIF-1α水平又是如何被氧气控制的呢?答案依旧埋藏在黑暗中。

  串起一切的线——VHL

  就在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的调控的同时,癌症研究者William Kaelin Jr 正在朝着另一个方向探索。

  他研究的是一种名叫Von Hippel-Lindau的遗传综合征(VHL病),这种病会导致患者在脑、骨髓、视网膜、肾脏、肾上腺等器官发生肿瘤的风险升高。这些肿瘤有异常形成的新生血管,同时也含有较多的血管内皮生长因子 (VEGF) 与促红细胞生成素。为什么会这样?

  1996 年,Kaelin在对患者的细胞分析中发现,这些患者的VHL基因发生了突变,导VHL蛋白缺失。与此同时,原本应当在富氧环境下降解的HIF-1α,数量却异常升高。而导入具有正常功能的VHL蛋白,则能让异常消失。这不光阐明了VHL病患者易患肿瘤的机制,还提示在控制缺氧反应的过程中,VHL也扮演者重要的角色。

  1999 年,Ratcliffe 又发现,HIF-1α的降解需要 VHL 蛋白参与。Kaelin 也随之证明,VHL 与 HIF-1α会直接结合。终于正式将VHL与HIF-1α绑定在一起。

  在2001年,他们在两篇同时发表的文章中证实,正常氧水平下,氧离子会与氢离子结合成羟基,与HIF-1α的两个特定位置结合。这个过程使得VHL可以识别并结合HIF-1α,为其打上“丢弃”标记,并将其“押送”到细胞中的降解场所里完成降解。

  而在缺氧环境下,HIF-1α缺少羟基,所以无法被VHL识别,逃过了被降解的命运,可以自由自在地履行其介导“缺氧预案”的职责。

  诺贝尔医学奖 癌症治愈 氧感知通路 HIF-1α 靶向药

  至此,基于这三位科学家的研究,有关细胞的氧感知通路的所有谜团都已被解开!  诺贝尔医学奖 癌症治愈 氧感知通路 HIF-1α 靶向药

  [1]当氧水平低时,HIF-1α 被保护免于降解,积聚在细胞核中,与 ARNT 及低氧调节基因中的特定 DNA 序列(HRE)结合;

  [2]在正常的氧气水平下,HIF-1α 被蛋白酶体迅速降解;

  [3]氧气通过向 HIF-1α 添加羟基(OH)来调节降解过程;

  [4]随后,VHL 蛋白可以识别 HIF-1α 并与之形成复合物,从而导致其以氧依赖性方式降解。

  “氧感知通路”与癌症

  讲了这么多,终于可以进入这篇文章的正题——这一系列获得诺贝尔奖的研究,会对癌症治疗的未来产生怎样的影响?

  比起正常组织细胞的偶尔缺氧,癌细胞几乎是一直处在供氧不足的状态。因为它们的分裂速度太快,而且完全不考虑后果。

  因此,一些癌细胞中的缺氧通路可能一直是打开的,它们表达大量的HIF,通过调节细胞代谢、促进血管生成、促进红细胞生成等一系列操作,为肿瘤生长创造有利条件,促进癌症的转移和恶化,造成恶性循环。

  如果能用人为方式阻断氧感知通路的功能,这些缺氧的癌细胞将无法切换到低氧状态,不能继续适应低氧环境,从而走向凋亡。

  目前,许多针对氧感知通路下游的药物已经投入使用,并获得了不错的临床效果,如抗血管生成类的药物贝伐珠单抗、索拉菲尼、阿帕替尼等等。

  虽然还没有一款HIF抑制剂获批,但有许多疗法已经进入了早期临床试验阶段。

  如罗氏(Roche)公司靶向HIF-1α的反义寡核苷酸疗法RO7070179,正在进行1b期临床试验,用于治疗肝细胞癌患者。

  而Peleton Therapeutics用于治疗与VHL相关的晚期肾细胞癌患者的公司开发的“first-in-class“HIF-2α抑制剂PT2977,已经进入2期临床试验。

  如果一切顺利,肾癌患者将成为本届诺贝尔医学奖成果的第一批癌症获益者!

  回忆起笔者小的时候,肿瘤的治疗手段只有手术和化疗,得了癌症等于被判死刑,成千上万患者无药可用;再看现如今,靶向药、PD-1、ADC、CAR-T甚至是癌症疫苗,都已经触手可及,癌症患者的生存期越来越长,生活质量越来越高……

  2018年的免疫调节蛋白、2019的氧感知通路,诺贝尔老爷子的目光,似乎在近几年越来越关注癌症。这一方面体现了世界范围内,癌症的研究进展确实越来越迅猛;另一方面也鼓舞了更多科学家积极投身于抗癌事业。

  通过今年的诺贝尔医学奖,笔者感到在这场大战中,我们已经聚齐了天时、地利、人和——人类彻底战胜癌症的一天,真的不远了!

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